注册分类3药品的评价策略及案例分析 - 北京博爱旺康医药科技有限公司.pptx

注册分类3药品的评价策略及案例分析;目录;一、前言;注册分类3药品的定义： —已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 ;;;;;化合物 药效学、药代 临床有效性 含量、溶出度;;;;;;（二）药学研究与评价策略;明晰原研产品的质量特性 充分了解国外上市的原研药物的质量，确定仿制的目标（目标药品的质量概况QTPP） 获取原研药物相关信息的途径 —购买原研产品进行全面分析 —参考批准国药政当局关于原研产品的评价信息、国外要点以及专利、说明书等文献信息;获取一致性的证据 途径如下： —通过系统科学的试验证明在研的注册分类3药品与国外上市的原研药物的质量特性是一致的。 获取的证据最为全面、准确，可评价一致性 —与国外评价信息，以及相关的文献信息进行比较 证据不充分，很难证明一致性，故不能作为质量一致性的依据。;;;制剂杂质的一致性;原料药杂质的一致性（1）;原料药杂质的一致性（2）;原料药杂质的一致性（3）;制剂性能的一致性;药学研发的阶段性要求;小结;三、审评案例;案例1：A片剂;关于立题的有关信息 经检索FDA网站，在美国原研片目前状态为“discontinued”，原因不明，在美国最后一次更新说明书的时间为1981年 本品最初的毒性作用表现为中枢神经抑制和严重的昏迷事件。其他不良反应表现为眼球震颤、心动过速，肝脏毒性等。更新后的说明书列入的严重不良反应－中毒性表皮坏死综合征（LYELL症候群）及休克，发生频率不明;对立题的评价 本品在国外上市时间较早，且原研产品已撤市，不能提供本品在国外进行的系统规范的临床试验数据。 本品用于缓解腰背痛、椎间肌肉痛等的疼痛，但国外更新后的说明书中已列入休克及中毒性表皮坏死综合征等重大副作用，故本品用药的风险大于利益。 作为一般性镇痛药，主流产品还是非甾体类抗炎药；作为肌松剂，使用范围远小于阿司匹林和对乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推荐的镇痛药阶梯治疗的药物范畴中。本品在临床上优势不明显，并非不可替代;案例点评 国内设立注册分类3类药品的原意是为了国人能尽快获得国外必威体育精装版的安全有效的治疗药物，故3类要的选题一定要切合国内外临床治疗的需求与发展趋势，选择真正安全有效的药品 仅仅使我国增加一个品种，甚至是临床上已被边缘化的品种不是我们所需要的，不能使我国成为世界所有曾经上市药品的“博物馆”，要去伪存真;案例2：B片剂;国内仿制片剂的研发情况 进行了原辅料相容性试验，相容性良好；提供了小试处方、工艺的研究资料，所用原料药的平均粒径小于50um 参照专利文献处方制备样品，在PH5.5、PH6.8缓冲液中，与原研产品进行了溶出对比；按拟定处方、工艺，自制样品的溶出度略高于原研产品 申报临床的三批样品（即为质量研究样品）的批量均为900片左右;采用粉末X-射线法测定，制剂中原料药的晶型未变，与原料药的晶型一致，且在放置过程中不发生改变（稳定性试验对晶型进行了考察） 杂质：HPLC法测定，梯度洗脱，检测波长314nm（主药最大吸收波长）；进行了破坏性试验。质量标准规定总杂质不得过1.0%（样品实测值在0.22%~0.23%之间，主成分自身对照法定量）;溶出度：在水、0.1N盐酸、PH5.5磷酸盐缓冲液、PH6.8磷酸盐缓冲液等5种介质中进行了溶出度研究（桨法、75rpm、UV法测定）。 结果：在0.1N盐酸中几乎无溶出，在水、PH5.5磷酸盐缓冲液、MCLLVAINE缓冲液（PH5.5）中45分钟时溶出为标示量的13%、55%、94%，在PH6.8磷酸盐缓冲液中可溶出完全（20min基本溶出完全） 质量标准：桨法，溶出介质PH6.8磷酸盐缓冲液， 75rpm；限度为30分钟溶出标示量的75%;案例分析 1、仅提供了小试样品、小试处方及工艺，未进行中试放大 —应调研原研产品的处方，确定辅料种类；作为片剂，应考察原料药的关键理化性质，并研究其对溶出的影响；工艺的筛选与研究也不够充分 —应通过中试放大研究，确定关键工艺步骤与关键工艺参数及范围 2、进行质量研究的样品批量仅900片 —样品无代表性，不能保证临床样品、商业化生产样品与原研品质量一致;3、有关物质检查方法未经充分验证，未与国外上市的原研产品进行杂质对比研究，杂质控制不全面，限度依据不足 —应根据杂质谱分析的结果选择合适的杂质检查方法，并进行规范的方法学验证，证明方法的可行性 —应与国外上市的原研产品进行杂质对比研究，包括杂质个数、种类（保留时间、定性鉴定）及含量，确定杂质的一致性 —结合对比研究的结果在质量标准中制定各特定杂质、任一单个杂质与总杂质的合理限度;4、未在国外上市的原研产品进行多种介质中溶出行为的对比研究 —应对原料药在不同PH条件下的溶解度进行研究，以选择适宜的溶出介质 —应考察溶出度测定方法的区分能力，保证方法的