第二节_四环素课件.ppt

第二节 四环素类抗生素 四环素类抗生素可分为天然的四环素和半合成四环素两大类。是相互关系密切的抑菌性抗生素，抗菌谱很广。对多种α-溶血性链球菌、非溶血性链球菌、革兰阴性杆菌、立克次体、螺旋体、支原体和衣原体均有效。被称为广谱抗生素。 一、天然的四环素 天然的四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素，应用最广泛的是四环素。对立克次体感染、斑疹伤寒、支原体肺炎和霍乱等疗效较好，列为首选。 1、天然四环素的结构 所有的四环素类抗生素有共同的母核，氢化并四苯。在C-1、C-2、C-3、C-10、C-11、C-12处取代基一致。C-10的酚羟基与C-12烯醇羟基为其分子中的酸性基团，pKa约为7.5；而与C-1和C-2羰基的共轭作用使C-3烯醇羟基的酸性相当于醋酸的酸性。等电点为pH5。C-4位的二甲氨基是碱性的， pKa值为9.1~9.7。因此，该类药物均为两性化合物，利用4位α-二甲氨基的碱性，可以制备水溶性的盐酸供临床使用。 2、天然四环素的理化性质 四环素类抗生素在干燥条件下其固体比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件下都不稳定。 （1）在酸性条件下 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。 另外，在pH2~6条件下，C-4上的二甲氨基易发生可逆差向异构化的反应，生成差向异构体，其活性极低且毒性较大。某些阴离子如磷酸银、枸橼酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。 对于土霉素，由于存在C-5羟基与C-4二甲氨基之间形成的氢键，4位的差向异构化难于四环素。而金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比四环素更易发生。 四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。 （2）在碱性条件下 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，导致C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。 （3）与金属离子反应 四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色配合物；与铝离子形成黄色配合物。 由于四环素类药物能和钙离子形成配合物，在体内该配合物呈黄色可沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生牙齿变黄色，称为四环素牙。孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。而在酸性和碱性条件下，天然的四环素类药物结构容易被破坏，导致口服吸收不完全，药物的作用时间较短。 二、半合成四环素类抗生素 考虑到6位的羟基是结构中的不稳定因素，又根据四环素类药物结构与活性关系的研究，6位的羟基不是活性必须基团，因此将6位的羟基从其分子中除去，得到一系列的半合成四环素类抗生素。例如，米诺环素、盐酸多西环素和盐酸美他环素。米诺环素的抗菌谱与四环素相近，但其具有高效和长效的性质，为四环素类抗生素中抗菌作用最强的抗生素。多西环素因价廉，作用时间长和更好的耐受性而成为应用最广泛的一种四环素。 盐酸多西环素 化学名为[4S-（4α，4aα,5α,5aα,6α,12aα）]-4-（二甲氨基）-1，4，4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。 盐酸多西环素又称盐酸土霉素或盐酸强力霉素。 本品为黄色结晶性粉末，味苦。有引湿性，室温下稳定，遇光变质。减压干燥到100℃时失去结晶水和结晶醇。[α]25/D－105°~－ 120 °。pKa3.4，7.7，9.3。 盐酸多西环素与土霉素的差别仅在6位的羟基被除去，因而稳定性有较大的提高。临床上用于对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌所致的上呼吸道的感染、扁桃体炎、但道感染、淋巴结炎、老年慢性支气管炎等有较好的疗效；也可用于斑疹伤寒、支原体肺炎；尚可用于治疗霍乱以及预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。其药效约为四环素的10倍。多西环素是四环素类中惟一不要求在肾功能衰竭时调整剂量的抗生素。 第三节 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素用于临床的主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。这些抗生素有较多的共同特性。 第一，此类抗生素分子结构中含