浅论肿瘤的免疫治疗ppt课件.ppt

浅论肿瘤的免疫治疗 肿瘤外二科 程健 20世纪初，Paul Ehrlish提出“异常胚系”（Aberrant Germs）的概念，认为“异常胚系”（即肿瘤细胞）在机体内是非常常见的，而因为有了免疫系统的“不断检查”（Keep in Check），机体才幸免于难，从这个意义上讲，可将肿瘤与移植物等同视之，免疫系统是可以识别肿瘤并可对其发生应答的。这引发了人们通过激活免疫系统达到抗肿瘤目的的尝试，这是肿瘤免疫治疗的起步。 20世纪70年代，Burnet提出“免疫监视”理论，认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞。以后大量相关的研究结果表明机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用。免疫治疗肿瘤的最大优点是对肿瘤细胞的针对性，即使是自然杀伤细胞（natural killer，NK）等非特异性杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤性仍比正常细胞强。通过自身的免疫系统对肿瘤细胞进行杀灭已成为极具潜力的抗肿瘤手段。 一. 肿瘤免疫的理论研究 二. 肿瘤免疫治疗概况  一. 肿瘤免疫的理论研究 1. 肿瘤抗原的分类 肿瘤抗原是肿瘤免疫研究的核心，肿瘤抗原的识别为特异性主动免疫治疗奠定了理论基础和物质基础。迄今为止，已识别的肿瘤抗原有以下几类：(1)胚胎抗原或组织特异性抗原；(2)突变或融合基因的产物；(3)病毒来源的抗原；(4)主要组织相容性复合体（MHC）非限制性抗原。肿瘤细胞或多或少都表达区别于正常细胞的肿瘤抗原，但迄今为止，尚未确定一个完全特异的肿瘤抗原，即目前发现的肿瘤抗原均为肿瘤相关抗原，这些抗原在其他组织器官或胚胎时期的组织器官中均有表达。机体的免疫系统可从一定程度上识别这些抗原，并引发一定程度的免疫排斥，但这种机制所致的肿瘤细胞杀伤具有一定限度，造成实际应用中的局限性。 2. 肿瘤细胞的免疫逃逸 尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，表明肿瘤细胞有逃避免疫系统的监控和清除而继续生长的机制。研究结果表明，荷瘤机体虽然可以对肿瘤抗原进行识别、加工和递呈，并产生有限的免疫反应，但功能状态十分低下，不能产生有效的杀伤瘤细胞作用。随着对免疫效应机制研究的深入，人们意识到肿瘤免疫逃逸的途径和影响因素是多方面的。 逃逸机制较多且复杂，但其主要原因可能是由于肿瘤细胞缺乏一种或多种成分，导致其免疫原性低下，不能有效刺激机体免疫应答。肿瘤免疫逃逸机制主要包括以下几点： （1）肿瘤的抗原性弱及抗原调变：大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃避宿主的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”(Antigen Modulation)。 （2）肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变： 肿瘤细胞之所以逃避机体免疫系统监视的主要原因之一，是体内的抗原提呈细胞不能有效地提呈肿瘤抗原活化初始型T淋巴细胞。而机体内树突状细胞是最强大的抗原呈递细胞，在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着相当重要的作用，肿瘤细胞及其产生的某些因子的干扰可能削弱了DC对肿瘤抗原的呈递作用。 （3）肿瘤细胞MHC分子的表达异常：在多数肿瘤中，MHC-I类分子表达明显减少或丢失，致使依赖其发挥功能的CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。 （4）肿瘤产生的细胞因子和免疫抑制作用：肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性细胞因子，如TGF-β、IL-10、VEGF等，可抑制T细胞的分化，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。恶性肿瘤的发生发展与免疫系统发育不全和功能减退有密切关系，这主要表现在机体免疫系统功能障碍易发生恶性肿瘤和恶性肿瘤直接侵犯免疫器官而造成机体免疫功能减退或抑制，也可释放免疫抑制因子降低宿主免疫力，或诱导体内抑制性细胞增多。 （5）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭：“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些物质所覆盖，如肿瘤细胞可表达高水平的唾液粘多糖或表达肿瘤激活的凝聚系统，这两种成分均可覆盖肿瘤抗原，因而不能被宿主的淋巴细胞所识别，因此不能有效地被杀伤。肿瘤抗原可以经糖基化等方式隐藏，这一过程称为抗原遮蔽（Masking）。如与其他细胞相比，肿瘤细胞大量分泌富含铝酸的粘多糖；另外，肿瘤细胞还可激活凝血系统，导致纤维蛋白的产生，隐身于纤维茧（Fibrin Cocoon）中，“作茧自保”；抗肿瘤抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，但未能激发免疫应答，反而对肿瘤细胞起到了“保护伞”的作用，即通常所说的“封闭抗体”。 （6）粘附分子及协同刺激分子的缺乏：粘附分子在肿