CRF受体对五羟色胺系统调节作用及早期环境因素影响.docVIP

CRF受体对五羟色胺系统调节作用及早期环境因素影响 　　摘要：早期环境因素持续影响脑与行为的发展，增加个体成年后应激相关精神疾病患病的易感性。应激反应的中枢启动因子促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）通过两种受体CRFI和CRF2调节中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN），五羟色胺（serotonin，5-HT）系统，后者已被证实在应激相关情绪疾患发病和治疗过程中发挥重要作用。已知CRF受体以相互影响相互拮抗的方式动态调节DRN-5一HT系统，提示这两种受体相对作用的调节对于协调复杂环境中DRN-5-HT系统的应激反应过程起着关键性作用。早期环境因素和遗传因素交互作用导致CRF受体的分布和反应性持续改变并造成DRN-5-HT系统反应异常，可能是导致应激反应和精神疾病易感性个体差异的重要神经基础。 　　关键词：促肾上腺皮质激素释放激素；早期环境因素；中缝背核；五羟色胺 　　分类号：B845 　　临床和基础研究证据显示早期环境因素能够持续影响中枢应激环路活动，增加个体成年后应激相关精神疾病患病的风险（GilmerMcKinney，2003；McEwen，2006）。脑干中缝背核（dorsal raphenucleus，DRN），五羟色胺（serotonin，5-HT）系统活动异常已被证实在应激相关情绪疾患，尤其是抑郁症和焦虑症发病和治疗过程中发挥重要作用（Manji，Drevets，Charney，2001；ParianteLightman，2008；ResslerNemeroff，2000）。促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）作为应激反应的中枢驱动因子，参与行为，神经内分泌，神经生化等应激反应不同方面的调节（BaleVale，2004）。CRF通过两种受体CRFl和CRF2相互作用调节DRN-5-HT系统的应激反应过程（Valentino，Lueki，Vall Bockstaele，2010）。越来越多的研究证据显示，早期环境因素和遗传因素交互作用导致CRF受体系统分布和反应模式持续改变并造成DRN-5-HT系统反应异常，可能是介导应激相关精神疾病易感性个体差异的生物学基础之一。 　　1.CRF调节DRN-5-HT系统的结构基础和一般生理 　　CRF是一种由41个氨基酸组成的小分子肽类。作为应激反应的中枢驱动因子，CRF通过两种受体CRFl和CRF2发挥生物学效应（BaleVale，2004）。在啮齿类动物脑内CRF1??布最为广泛，约70%的CRF受体基因编码为CRF1，其余为CRF2（Hauger，Risbrough，Brauns，Dautzenberg，2006）。脑内5-HT能神经元主要分布在DRN，后者也是边缘脑区5-HT能神经投射的主要来源（Hensler，2006；Mann，1999）。DRN同时存在CRF1和CRF2 mRNA。与其他脑区CRF1优势表达不同，DRN是唯一表达相对高水平CRF2的脑区（chalmers，Lovenberg，De Souza，1995）。除了5-HT能神经元，DRN还存在其他类型神经元，如GABA，SP等。它们与DRN 5-HT能神经元间存在突触联系（Waselus，Valentino，van Bockstaele，2005）。CRF1和CRF2受体在DRN 5-HT能和非5-HT能神经细胞都有表达（Day et al.，2004；Lukkes et al.，2011；Waselus et al.，2005），提供了CRF受体通过直接或者间接途径调节DRN-5-HT系统的结构基础。 　　CRF受体在神经细胞的分布模式和反应性随着环境改变而动态变化。在非应激（生理）条件下，细胞膜上主要表达CRF1（约50%的CRF1分布在细胞膜上），而CRF2主要存在于细胞质中（85%的CRF2分布在细胞质中）。在应激条件下，这两种受体的分布模式发生反向变化。通过内化和脱敏机制CRF1在细胞膜的表达和反应性降低，而CRF2则向外迁移增加在细胞膜的表达（Waselus，Nazzaro，Valentino，van Bockstaele，2009）。此外，CRF1和CRF2对CRF刺激的敏感性存在明显差异。CRF对CRF1的亲和力约为CRF2的10倍（BaleVale，2004）。因此生理或适度应激条件下低浓度CRF主要激活CRF1，而强烈应激条件下高浓度CRF同时激活这两种受体。总的来说，随着环境改变CRF受体通过再分布机制动态调节5-HT系统的适应性变化过程。 　　2.CRF对DRN-5-HT系统的调节作用 　　DRN-5-HT系统包括5-H