特利加压素对出血腹水及肝肾综合征的治疗ppt课件.ppt

* 肝硬化中出现门静脉高压的最初机制是门静脉血流阻力增加。随后门静脉血液流入的增加维持了门静脉高压的状态。门静脉高压导致门体侧支的形成，其中临床相关性最强的是胃食管静脉曲张。这些侧支内的血流增加（存在内脏血管扩张和门静脉血液流入增加使血流增强）导致静脉曲张增大和破裂。 * * * 我们来看看特利加压素的背景资料：特利加压素是一种新型的人工合成的血管加压素类似物，二十世纪八十年代在国外已经生产上市，09年由深圳翰宇药业国内首家上市。其剂型为粉针，规格为1毫克。 * * 临床上经典的血管活性药物垂体后叶素的强大收缩血管的作用已经得到了广泛的认可，但其成分复杂，不良反应很多，并且半衰期也很短，需要持续给药，临床已逐步淘汰。特利加压素是根据垂体后叶素的主要成分-血管加压素（即精氨酸加压素）的化学结构经人工合成，结构优化后得到的新一代的血管活性药。在保留其强大缩血管作用的同时，不良反应更少，半衰期也延长。下面具体的看看其化学结构的情况： * 从图上我们可以看到血管加压素和特利加压素共同的结构为一对二硫键链接6个氨基酸，第1，6位上半胱氨酸构成一个封闭环。特利加压素化学名为三甘氨酰基赖氨酸加压素，是一种新型人工合成的血管加压素类似物，其在血管加压素基础上在第一位半胱氨酸上连接了三个甘氨酰基，当被注射到血液中，它的三甘氨酰基会被体内氨基肽酶切除而缓慢释放出有活性的赖氨酸加压素，由于赖氨酸加压素维持稳定的有效浓度水平，使特利加压素的半衰期延长，作用更持久，而其与缩血管相关的不良反应也减少。同时，特利加压素第8位氨基酸由赖氨酸替代，继而具有更强的受体选择性，选择性与V1受体结合，因而其他加压素相关的利尿等的作用减弱而更减少不良反应。 * * * 接下来我们看看特利加压素的第一个药理作用，止血。其作用机理为特利加压素选择性的与V1受体结合，收缩内脏血管，使得门静脉血流减少，门脉压力降低，食管下段括约肌张力增加，曲张静脉血流也会随之减少，出血就可以得到控制。 * * * 加压素在人体内发挥作用需要与受体相结合，血管加压素受体有V1，V2，V3三种亚型，其中V1受体主要分布于血管平滑肌，并主要存在于脾脏、肝细胞、肠系膜、子宫肌层和膀胱等。当受刺激后，使这些部位的血管平滑肌收缩，增加血管阻力，产生血管收缩的作用。 而特利加压素主要与V1受体相结合，因而发挥选择性血管收缩的作用。 * 由于特利加压素与血管和血管外平滑肌细胞的V1受体结合的发挥血管收缩的作用，减少进入门静脉的血流，因此减少门静脉的压力和门体侧支循环血流。 * 与加压素对比，特利加压素通过增加肝动脉的血流来补偿进入肝脏的门脉血流的减少。特利加压素不仅能收缩内脏血管，而且能扩张肝内血管，从而减少肝内阻力，使血流容易通过肝脏。据报道在使用特利加压素几秒钟内肝脏的血容量能增加12%。特利加压素似乎通过松弛星状细胞刺激了肝内微循环。伴随着肝血窦阻力的降低，会引起血窦扩张和血容量的增加。进而流入肝脏（12%）和胸腔（6%）的血液有所增加。胸腔血容量的增加可能影响容量和压力感受器，因此抑制了RAAS和SNS系统。结果逆转了中央动脉低血容并且阻断高动力循环。 * 23例肝硬化患者，分为3组，分别单次给特利加压素1mg、2mg、安慰剂。测定基线、30min、1、2、3、4小时患者内脏及外周血流动力学指标。患者在30min时有肝静脉压力梯度、奇静脉血流降低，并且有统计学意义，该作用2mg可维持4h、1mg可维持3h。 * 在前瞻性研究中，出血住院48h内完善HVPG测定，显示＞20mmHg与增长的再出血和死亡率有关。一项更近期的研究，联合使用血管活性药物和内镜治疗，进一步证实了这一HVPG阀值，并显示包括CTP 评分和住院时血压等指数有相似的预后价值。此外，药物诱导HVPG降低小于10%可预测5天治疗失败，通过加倍剂量的生长抑素或改用另一药物（如特利加压素）可改善应答。对于生长抑素一般剂量无反应的记性静脉曲张破裂出血患者，分别给予高剂量生长抑素或特利加压素治疗，在给药30min后，高剂量生长抑素组只有5%的患者HVPG下降超过20%，而特利加压素组有36%的患者HVPG下降超过20%。 * 综合近20年来国内外有关特利加压素治疗静脉曲张出血的相关文献，平均控制出血时间为10.7小时，多个随机对照试验均显示止血有效率在90%以上，综合其他回顾性及前瞻性非对照试验，平均总的止血有效率为89%。1周内的再出血率相对其他血管活性药物也比较低，平均为13.6%。 * 在1995年发表在Levacher的文献研究中，在使用特利加压素和安慰剂对比从提高Child C级的VB患者的生存率的情况来看，使用特利加压素后患者的生存率明显提高，具有统计学意义。除柳叶刀杂志这篇早期的文献外，01年的GUT杂志和04年的Hepato