缓控释制剂的开发PPT.ppt

案例4－－阿莫西林脉冲释放片 片芯：阿莫西林三水合物、微晶纤维素、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠 外观包衣：欧巴代03B60724 自制产品制备工艺 采用湿法制粒制备速释颗粒 采用挤出滚圆法制备高载药量的含药丸芯 采用流化床底喷包衣工艺制备不同pH敏感包衣微丸 采用高效包衣锅进行外观包衣 自制产品处方 体外释放影响因素 注册标准 药典标准 时间（h） 时间（h） 骨架膜控系统：处方工艺（二） 案例1－－氨茶碱缓释片 3 * 案例1－－氨茶碱缓释片 亲水凝胶骨架：处方工艺（三） 制备处方与工艺 提高规模化制备工艺适应性 提高药物稳定性 亲水凝胶骨架，降低工艺成本，提高产品质量 释放度影响因素 亲水凝胶骨架：处方工艺（三） 案例1－－氨茶碱缓释片 * 案例1－－氨茶碱缓释片 小结 不溶性骨架＋膜控 释放度影响关键因素： 压片压力 功能性包衣处方，包衣增重量 主要问题 工艺技术：规模生产适应性 理化稳定性：温度（工艺温度不超过45 ℃ ）、湿度（水分含量控制） 货架期稳定性（ ﹤ 12个月）：释放度，含量与有关物质 亲水凝胶骨架 释放度影响关键因素 HPMC用量 HPMC规格 优势 释放度影响因素少 生产规模适应性强 质量可控性强、稳定 生产成本低 案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 理化性质 结构式： pKa：9.41 logP：1.35（pH=7） 溶解性：盐酸曲马多易溶于水和乙醇 BCS分类：BCS Ⅰ 药理学性质： t1/2： 6h Tmax：2~3h 曲马多口服易吸收，首过效应，绝对生物利用度为68%左右。 曲马多主要在肝脏经过葡萄苷酸化、硫酸盐化和由细胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6N-和O-去甲基化代谢。代谢产物O-去甲基曲马多具有药理活性，原药和代谢产物主要经肾脏排除体外。 曲马多体内分布广，并能透过血脑和胎盘屏障，乳汁中含有少量活性成分，血浆蛋白结合率低 案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 上市基本信息 商品名：ULTRAM ER 上市规格：100、200、300mg 上市公司：VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SRL FDA批准时间：2005/09/08 国内注册信息 上市11家，10家12小时缓释，1家24小时缓释 上市规格：50、100、150mg 盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)SFDA批准上市时间：2002 案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 处方工艺 制备路线及工艺流程 第一步：制备缓释骨架片芯 第二步：制备薄膜包衣片 过 筛 混 合 压 片 缓释片芯 包 衣 配制包衣料 产品 质量检验 处方: 片芯 包衣 案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 释放度影响因素研究 HPMC规格、用量 结果： K4M、K15M、 K100M三种 粘度规 格的HPMC制备的盐酸曲马多缓释片（片 芯）释放曲线无显著差异。 采用HPMCK15M作为骨架控释材料 。 结果： 缓释片（片芯）释药速率随HPMC 15M用量增加而降低。 当主药与 HPMC k15M用量比例达到1：0.5 时，HPMC具有明显的缓释效果,但释放速率仍较快； 当主药与HPMC用量 比例超过1：1.67时，释放速率降低趋势减缓,达到临界阻滞用量。 案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 释放度影响因素研究稀释剂用量 结论： 预胶化淀粉（Starch 1500）对缓释片释放行为具有明显的影响 在一定的比例范围内,缓释片释放度随预胶化淀粉（Starch 1500）用量增加而降低： 主药:HPMC k15M:Starch1500=1.5:1:1~2、 主药:HPMC k15M:Starch1500=1:1:0.5~1.5 主药:HPMC k15M:Starch1500=1.5:2:0.5~1 案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h） 释放度影响因素研究 压片压力、主药粒径 结果： 在相同的处方、不同压片压力下压制的 硬度分别为4~11kg范 围的盐酸曲马多 缓释片（片芯