缺血性预处理的ppt课件.ppt

NF-κB(nuclear，{actor-κB)是较早被认定为介导缺血性预处理的转录因子。 NF-κB主要对iNOS，COX2及aldose reductase的表达具有修饰作用。 预处理性缺血能迅速激活NF-κB，而且NF-κB的激活能够被NO诱导。相反，抑制NF-κB的激活后能消除缺血性预处理的心脏保护作用，说明NF-κB在介导缺血性预处理中具有重要作用。 进一步研究表明，缺血诱导的NF-κB激活能被NOS抑制剂，抗氧化物MGP阻断，说明被NOS抑制剂，抗氧化物MGP阻断，说明NF—肥B的上游激活因素为NO和ROS。 另外，有人在大鼠的缺血模型上发现，短暂性缺血，PKCε的过度表达能激活AP-l(activating protein 1)，但AP-l是否参与介导缺血性预处理尚无明确证据 2.缺氧因子在预处理中的作用 最近的研究表明，体内一种专门负责感受体内缺氧反应的转录因子，缺氧诱导因子1，(Hypoxia inducible factor 1，HIF-1)可能在缺血性预处理及缺氧中具有重要作用，尽管目前的证据还十分有限，但有迹象表明，HIF-1可能是介导PC的最重要的转录因子 HIF-1是一种小分子的二聚体蛋白，包含有α、β两个亚基，其每一亚基都包含有一段螺旋－环－螺旋和称为PAS的基团，该部分是维持蛋白二聚体及DNA结合所必须的结构。HIF－1的活性主要决定于HIF－1α的活性。HIF－1α的表达完全受细胞氧浓度的调节，随着氧浓度的降低，HIF—1e的活性呈指数增加。 缺氧时 HIF－1α的水解迅速减慢，浓度水平增高，同时其转录活性也因转录基因的上调也迅速增高。 HIF-1的上游激活物为ROS、NO及CO(carbon monoxide)，他们能有效的影响HIF—l的活性。 有实验报道，羟自由基清除剂能有效的阻止缺氧性预处理，这说明ROS尤其是羟自由基对HIF-1的激活及缺氧性预处理的产生中可能具有重要作用。 ·NO和CO对HIF-1的调节似乎比较复杂，给予NO或CO呈剂量依赖性的通过抑制HIF-1与DNA的结合活性和阻止缺氧后HIF-1的蓄积来抑制HIF-l的活性。但NO供体释放的NO能够迅速诱发HIF-1α的蓄积，而且低浓度的NO比高浓度的NO作用更强。 HIF-1的下游靶基因目前确定的有大约20多种，它的靶基因主要与细胞感受与适应缺氧有关 其中HO-1是一种分子质量为32ku的应激蛋白(stress protein)，多种因素如缺氧，缺血再灌注，过氧化氢及几种重金属都可诱导HO-1的表达，其表达增高可以减低心肌的缺血再灌注损伤。然而，诱发HO-1表达的最有力因子是热休克转录因子(heat shock transcriptiOn factor，HSF)和HIF-1。 HIF-1的另一靶基因iNOS的表达则与第二时相的缺血性预处理有关，其表达增高可介导心脏的第二时相缺血性预处理的形成。特异性的破坏iNOS基因能完全消除第二时相缺血性预处理的心脏保护作用。可以设想，HIF-1可能是介导第二时相缺血性预处理的重要的基因转录因子。 最近，Wei及Semeza等的实验对这一假说提供了初步证据。他们将小鼠置于低氧环境中缺氧5min再置于常氧的大气环境中复氧5min，如此反复6个周期造成预处理性缺氧，在预处理性缺氧后即刻或24h后，将小鼠心脏离体灌流，结果发现预处理性缺氧只诱发机体的第二时相预处理，即预处理性缺氧24h后，小鼠的心脏功能的恢复明显高于未经预处理性缺氧处理的对照组，其心脏的梗死体积明显小于对照组。但当用特异性敲除HIF-1α的小鼠时，预处理性缺氧所诱导的第二时相预处理性保护作用则被完全消除。说明，HIF-1在心肌第二时相预处理的形成中具有重要作用。目前这一研究正在深入进行之中。 针对心脏预处理的药理学实践 缺血性预处理所产生的保护作用，在临床及药理学的研究中具有重要的价值。 人们对缺血性预处理机制进行研究，旨在阐明其机制的基础上采用外源性介入的方法触发缺血性预处理，从而将其应用与临床的缺血性再灌注疾病的防治中。 药理学工作者则更关心发现或开发一种对机体无毒或低毒的药物来触发缺血性预处理，达到防病治病的作用。 近几十年来已逐渐认识到应激、缺血、缺氧等刺激诱导的预处理性保护作用也可用外源性的药物来诱导。 这些药物包括与缺血性预处理产生相关的KATP受体的激动剂、腺苷受体的激动剂、NO供体、乙酰胆碱等。 另外，一些与缺血性预处理无关的物质甚至毒物，也能通过激发与缺血性预处理形成相关的因素来诱发缺血性预处理的形成，从而对心脏起保护作用。 这里主要介绍MLA（Monophosphoryl Lipid A,MLA)及3-NPA(3-nitropropionic acid,3-NPA)的研究，前者已用于临床，后者的发