胃癌顺铂耐药及其逆转的机制ppt课件.pptVIP

胃癌顺铂耐药及其逆转的机制 * 周建伟 2014-11-09 南京 2014 第6届金陵肿瘤学高峰论坛 * 《2012中国肿瘤登记年报》,军事医学科学出版社,2013 36 26 49 37 胃癌严重威胁着人类的健康！ * 胃癌治疗缺乏个体化方案 胃癌患者的五年生存率只有约20% 顺铂（cisplatin, DDP）在胃癌各种化疗方案中广泛使用，可以导致DNA交联、双链损伤，引发细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞。 然而胃癌的各种化疗方案有效率约为30%，肿瘤的耐药性是导致化疗失败的主要原因。 研究胃癌顺铂耐药的逆转策略有着重要的临床意义。 手术 化疗 放疗 Pharmacological Reviews, 2012 Cancer Treatment Reviews, 2012 * 胃癌顺铂耐药机制未阐明 转运蛋白异常表达、药物摄入减少，外排增加（MRP2增加、CTR降低）。 氧化还原系统增强，增加解毒能力（谷胱甘肽解毒系统、金属硫蛋白）。 DNA损伤修复能力增强（NER、HR、NHEJ途径增强、MMR、BER抑制）。 细胞信号转导通路异常、凋亡格局改变。（MAPK、AKT、 Stat3、 NF-кB ）。 MRP2 CTR1 Cispaltin Cispaltin Pt DNA double strand breaks MAPK, AKT, Stat3, NF-кB Apoptosis Cell death L Galluzzi , et al. Oncogene. 2012 Alakananda Basu, et al. Journal of Nucleic Acids. 2011 Cispaltin GSH * XRCC1与胃癌顺铂耐药 XRCC1是碱基切除修复（BER）途径中的核心分子，XRCC1还在NER、NHEJ等途径中发挥作用1。 XRCC1能与DNA-PK相互作用，参与NHEJ途径，从而修复DNA双链损伤2。 采用DNA交联探针检测绑定在铂原子所致的DNA交联物上的蛋白，其中包含有XRCC1，PARP-1，DNA-PK等3。 胃癌顺铂耐药细胞中XRCC1表达异常升高，修复顺铂所致DNA损伤，抑制细胞凋亡4。 XRCC1 1. Moser J, et al. Mol Cell. 2007 2. Guangyu Zhu, et al. Biochemistry.2009 3. Nicolas Levy, et al. Nucleic Acids Research. 2006 4. Wenxia Xu, et al. Cell death disease. 2014 * XRCC1功能受JWA调控 正常细胞中修复氧化应激所致DNA损伤，维护基因组稳定性。ROS?NF1?JWA?XRCC1? BER通路?修复DNA损伤 Rui Chen, et al. Free Radic Biol Med. 2007 Shouyu Wang, et al. Nucleic Acids Res. 2009 JWA缺失加重H2O2所致DNA损伤 JWA入核协同XRCC1修复DNA损伤 * JWA和XRCC1表达影响胃癌患者预后 人群队列（1806例）, JWA、XRCC1在胃癌组织中表达低于癌旁组织，两者表达水平可预测胃癌患者术后生存； 人群队列（478例）, 胃癌和癌旁组织JWA和XRCC1表达水平可预测以铂类为主化疗方案对患者术后生存影响; 癌组织中JWA，XRCC1表达低患者可从铂类方案中获益，而铂类耐药胃癌患者胃癌组织JWA（低），XRCC1（高） 。 Shouyu Wang, et al. Clin Cancer Res. 2012 * 科学问题： JWA和XRCC1如何调节胃癌细胞的顺铂耐药性？ * 1. 胃癌顺铂耐药细胞显著抵抗顺铂诱导的细胞凋亡 BGC823 BGC823/DDP SGC7901 SGC7901/DDP E * 2. 耐药细胞中JWA低表达且负调控XRCC1表达。 * 3. 耐药细胞中JWA促进顺铂诱导的细胞凋亡和毒性 * 4. 敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性 * 5. 胃癌细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性 * 6. 胃癌细胞中JWA促进顺铂所致DNA损伤 * 7. 耐药细胞中JWA促进XRCC1降解 * 8. JWA通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达 XRCC1磷酸化可维持XRCC1蛋白稳定性 XRCC1-WT：未突变质粒 XRCC1-m1：461S→461A XRCC1-m2：475S→475A XRCC1-m3：485S/488T→485A/488A XRCC1-m4：