药物制剂新剂型与新技术-缓释、控释制剂中国药科大ppt课件.ppt

* 1．药物的选择 缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2～8小时）。半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。 * 2．设计要求 （1）生物利用度（bioavailability）：缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80％～120％的范围内。 （2）峰浓度与谷浓度之比：缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。 3．缓释、控释制剂的剂量 关于缓释、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法和剂量，例如某药普通制剂，每日2次，每次20mg，若改为缓释、控释制剂，可以每日1次，每次40mg。这是根据经验考虑，也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，如人种等因素。 * 4．缓释、控释制剂的辅料 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂（retardants）控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。 骨架型阻滞材料：①溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；②亲水性凝胶骨架材料，有MC、CMC－Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖等；③不溶性骨架材料，有EC、Eu RS，Eu RL、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。 包衣膜阻滞材料：①不溶性高分子材料，如用做不溶性骨架材料的EC等；②肠溶性高分子，如CAP、丙烯酸树脂L、S型、HPMCP和HPMCAS等。主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。 增稠剂：一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。 * 1．骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片的处方与工艺 亲水性凝胶骨架片 这类骨架片主要骨架材料为羟丙甲纤维素（HPMC），其规格应在4000cPa·s以上，常用K4M（4000cPa·s）和K15M（15000cPa·s）。 HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，不管那种释放机制，凝胶骨架最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。 在处方中药物含量低时，可以通过调节HPMC在处方中的比例及HPMC的规格来调节释放速度，处方中药物含量高时，药物释放速度主要由凝胶层溶蚀所决定。直接压片或湿法制粒压片都可以。除HPMC外，还有甲基纤维素（400cPa·s，4000cPa·s）、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。 例：阿米替林缓释片（50mg／片） 【处方】 阿米替林 50mg 柠檬酸 10mg HPMC（K4M） 160mg 乳糖 180mg 硬脂酸镁 2mg 【制备】 将阿米替林与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。 蜡质类骨架片 这类片剂由水不溶但可溶蚀（erodible）的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。 这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放。部分药物被不穿透水的蜡质包裹，可加入表面活性剂以促进其释放。通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。熔点过低或太软的材料不易制成物理性能优良的片剂。 此类骨架片的制备工艺有三种： 溶剂蒸发技术，将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化； 熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒，如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，可呈表观零级释放； 药物与十六醇在温度60oC混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。 例：硝酸甘油缓释片 【处方】 硝酸甘油 0.26g（10％乙醇溶液2．95ml） 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g