药学药理学课件32胰岛素及降血糖药.ppt

药理学 第一节 胰岛素及口服降血糖药 胰岛素( Insulin) Sir Frederick Grant Banting 1965年9月17日，首次在中国人工合成胰岛素。这也是世界上第一个蛋白质的全合成。这一成果促进了生命科学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代 来源 1.猪、牛胰腺提取 2.人基因在大肠杆菌表达，其纯化产品与人Insulin无区别，也称为人 Insulin 3.用苏氨酸取代猪 Insulin第30位的丙氨酸获得人 Insulin 猪、牛 Insu1in化学结构相似，仅个别氨基酸不同，猪Insulin与人的 Insulin较接近，过敏性较少 体内过程特点： 1.po无效，须注射给药 2.主要在肝肾被水解灭活 3.有中、长效制剂(均为混悬液)，不能iv(作用时间见表) 第二节 口服降糖药 包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂瑞格列奈等。 发展历史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类却是在其基础上诞生的。 1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s（泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。 一、磺酰脲类 作用 1、对胰岛直接作用 (1)促进胰岛β细胞释放Insulin： β细胞颗粒↓、胰岛Insulin↓、胰岛β细胞增生?血浆Insulin↑ (2) ↑胰岛β细胞对 Glucose的敏感度 血浆Glucose越高→释放Insulin↑越多 磺酰脲类促进胰岛素释放机制 2.外周组织中 Insulin受体的作用 (1)↑外周组织Insulin受体数目，并使其敏感性↑ 抑制 Insulin 所引起的受体数目↓ 3.↑Glucose转运蛋白 + Glucose进入胞内被代谢 应用 有一定胰岛功能的非Insulin依赖型糖尿病且单用饮食未能控制者 对Insulin耐受者 近年来已试用与Insulin联合治疗而加强疗效 不良反应 发生率：第一代药(3～6%) 第二代药(2～4%) 1、低血糖：较Insulin少见，氯磺丙脲与格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生 2、胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达30% 3、大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损害 4、皮疹、对光过敏 5、粒细胞↓、血小板↓、溶血性贫血等 药物相互作用 1．↓SU与血浆蛋白结合量 保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等 2．↓SU在肝脏的代谢 磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素 药物相互作用： 3．↓SU从肾脏排泄： 水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、磺胺类 4、拮抗SU降糖作用： 糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药 二、双胍类 甲福明（Metformine）与苯乙福明（Phenformine，苯乙双胍） 机制 对正常人无降血糖作用，对糖尿病人有降血糖作用： 1．↑Insulin的作用，（↑Insulin与其受体结合能力等） 2．↓Glucose从肠胃道的吸收 3．↑周围组织对Glucose的摄取 4．↓糖原异生 5．↓血浆高血糖素 应用： 轻症患者，尤适用于肥胖且控制饮食无效者 不良反应： 胃肠反应：食欲↓、恶心、呕吐、腹泻等 苯乙福明易引起乳酸性酸中毒，尤其在肝功能不良者。很多国家已停用，国内用量较少，发生乳酸性酸中毒报导不多 三、α-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 是从放线菌（Actinoplanes? utahensis）培养液中分离得到 对人体小肠中α糖苷酶强烈的抑制作用 α糖苷酶是位于小肠黏膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶） 所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴随的胰岛素分泌，改善过度的胰岛素反应，使血糖控制在良好状态。 应用： 在以单独饮食治疗控制不佳的患者中，阿卡波糖可作为第一线治疗药物。 不良反应以胃肠症状为主 四、胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones） 一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。 临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。 噻唑烷二酮类 ：罗格列酮（文迪雅） 【药理作用】 1．改善胰岛素抵抗、降低高血糖。 2．改善脂肪代谢紊乱。 3．对2型糖尿病血管并发症的防治作用。 4．改善胰岛B细胞功能。 选择性激活过氧化物酶体增殖活动受体γ（PPARγ）,增加多种蛋白质如葡萄糖转动子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成 ,它们在细胞对胰岛素产生生物反应时参与葡萄糖转运和利用以及脂代谢过程。 主要用于NIDDM。 直接对胰岛