蒽环类药物概述及心脏毒性课件.ppt

蒽环类药物概述及心脏毒性 用于白血病治疗的蒽环类药物 柔红霉素（DNR）：1957年意大利Farmitalia实验室从Adria海岸土壤标本分离获得的放线菌株中提取（1970年中国正定获得同类菌株并提取正定霉素）。60年代末用于临床。 用于白血病治疗的蒽环类药物 盐酸阿霉素（ADM）：1963年意大利Di Marco从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙抗生素，14羟基DNR。1968年进入临床试验。 用于白血病治疗的蒽环类药物 表阿霉素（EPI）：1975年意大利Arcomone 研究发现ADM的同分异构体（4位上OH由顺位变为反位）。1977年进入临床试验。 用于白血病治疗的蒽环类药物 阿克拉霉素（ACM）：1973年日本梅泽滨夫从放线菌株培养基中分离提取，ADM衍生物，WHO命名为ACM-A型；我国四川彭县土壤中分离得到的同系物，为ACM-B型。1976年进入临床试验。 用于白血病治疗的蒽环类药物 去甲氧柔红霉素（IDA）：1976年由Arcamone等合成。DNR衍生物（糖苷基C4位上去掉甲氧基团），具有更高脂溶性的新型蒽环类药。70年代末进入临床试验。 用于白血病治疗的蒽环类药物 米托蒽醌（MIT）：染料类化合物，1979年美国Murdock和Lederle实验室合成，结构与ADM相近。80年代初进入临床试验。 用于白血病治疗的蒽环类药物 吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃环替代）。1982年进入临床试验。 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 作用机制 嵌入DNA碱基对之间，干扰转录； 抑制DNA多聚酶Ⅰ； 抑制拓扑异构酶Ⅱ； ————抑制DNA和RNA合成 产生氧自由基； ————与心脏毒性相关 临床药理学特点 周期非特异性药 血浆半衰期30-50小时 不或不易透过血脑屏障（除IDA外）。 主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药。 剂量限制性毒性为骨髓抑制、粘膜炎、心脏毒性。 蒽环类药物的心脏毒性 心脏毒性的发病机制 直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用； 间接作用： a.与心肌细胞线粒体内的NADPH脱氢酶作用产生氧自由基,打断细胞线粒体内正常的呼吸链,并产生毒性更大的羟自由基. 蒽环类药物的心脏毒性 b.与细胞内Fe 3+结合,产生Fe 3+-蒽环类螯合物,刺激羟自由基的产生. c. 用药中肿瘤细胞释放的某些细胞因子(如IL-2,TNF-α)使心肌细胞受损. d. 可能选择性的抑制与心肌纤维生长有关的基因表达 心脏毒性的临床特征 急性毒性： 1）发生于静注给药时或给药后几小时； 2）发生率0.4-41%， 3）主要表现：a.为一过性的心率失常:以窦性心动过速最常见，也有室上性、室性交界性心率失常的报道．b.非特异性ＳＴ－Ｔ段改变QRS低电压、QT间期延长等，很少出现急性心肌缺血。C. 各种房性和束支传导阻滞 心脏毒性的临床特征 4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人和既往ECG不正常者）。 5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（ST-T改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁忌症。 6）心律紊乱可导致猝死，由药物与低血钾协同作用于传导系统所致。1%发生于ADM给药后。 心脏毒性的临床特征 亚急性毒性 1）发生于结束用药的几天或几周后， 2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综合症）， 3）DNR比ADM更易引起心包炎。 心脏毒性的临床特征 慢性毒性 1）发生于化疗后数周或数月， 2）发生率约0.4-23%， 3）表现为严重的充血性心力衰竭（CHF常累及左心室，很少累及全心室），无特异性症状，最严重的合并症为心肌病，仅少数人通过治疗减缓症状，死亡率27-61%，儿童约20%。 心脏毒性的临床特征 迟发性毒性 1）化疗结束后数年发生 2）ADM累积量相对低（480mg/m2）也可发生 3）主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞，很少发生心源性猝死。据统计，接受蒽环类治疗超过一年者，常出现II°A-V阻滞，3%表现为恶性室颤和室速。终止治疗十年内18%有左室射血分数（LVEF）减低，十年后高达38%。 ————Steinherz L（1991） 4）发生延迟性毒性的危险因素有： 发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔放射。 心脏毒性的预防和治疗 加强对高危因素（年龄小／老，女性，既往心脏疾患和高血压，曾应用过蒽环类药物，同时接受胸部放疗）患者的监测、谨慎用药。 改变给药方式：延长给药时间（持续静点），降低血药浓度。不影响抗肿瘤效应，但粘膜炎、胃肠反应增加。 心脏毒性的预防和治疗 ３.个体化给药：对每一位患者进行跟踪检测以评估心肌结构和/或功能，检测方法：超声心动、同位素血管造影、心肌活检，至少两项检查可