采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中RUNX2对细胞外基质课件.ppt

采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中Runx2对细胞外基质重塑的调节机制 李晓青 杜欣 杨帆 冯玉梅 天津医科大学附属肿瘤医院生化及分子生物学室 研究背景 细胞外基质（extracellular matrix，ECM） 癌细胞迁移的屏障 癌细胞迁移的必要介质 ECM重塑是肿瘤转移的关键步骤 肿瘤细胞接受细胞外信号 自身分泌或刺激间质细胞分泌基质蛋白酶降解ECM成分 ECM成分的重新合成和构建 乳腺癌转移过程中ECM重塑调控机制研究 预测乳腺癌转移的分子标志 阻断乳腺癌转移的关键靶点 系统生物学 高通量 基因调控网络构建 前期研究结果 ECM重塑相关基因与成骨特异性转录因子（runt-related transcription factor 2, Runx2）呈相关性表达 Runx2 基因定位：6p21 蛋白功能 转录因子，特异性结合序列ACCACAxA（x为任意碱基） 参与骨基质蛋白的合成与装配 调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和运动能力 上游调控信号：WNT、MAPK、PI3K和BMP/SAMDs等 下游转录调控基因：p21，RANKL，MMP2，MMP9，MMP13，VEGF，OP和BSP等 研究目的 构建Runx2对ECM重塑生物学调控网络 分析乳腺癌转移过程中Runx2对ECM重塑的调节机制 研究方法 研究结果 Runx2调节ECM重塑候选基因（52个） ECM成分11个 ECM降解酶及抑制剂8个 细胞信号分子33个 Runx2上游调控候选信号分子（19个）——启动子区无Runx2结合位点 4个基因参与WNT信号通路 3个基因参与TGF/BMPs信号通路 4个生长因子信号分子 8个G蛋白信号分子 Runx2下游转录调控候选基因（33个）——启动子区存在Runx2结合位点 11个ECM组分 8个ECM降解酶及抑制剂 14个信号分子 Runx2上下游调控候选基因验证 PubMed数据库证实的调节关系 上游调控信号分子：SFRP2、TIP-1、DKK3、FST、FSTL1、CKTSF1B1 下游转录调控ECM重塑相关基因：COL10A1、ECM2、OSF-2、COL1A1、MMP13 本课题组实验证实的调节关系 SB-431542阻断TGF/BMPs信号通路后，Runx2表达量下调 ChIP实验证实COL11A1启动子区存在Runx2蛋白的结合模序 Runx2调控的ECM重塑生物学调控网络 讨论 Runx2上游调控信号通路 Wnt信号通路 Wnt蛋白与Fzd受体及LRP 5/6辅助受体结合，使细胞内DSH磷酸化激活，抑制CTNNB1降解复合体解聚，CTNNB1降解受阻，在胞浆内累积，并进入细胞核与T细胞因子TCF/LEF结合，促进Runx2基因的转录 WNT2、SFRP2、TIP-1、DKK3是Wnt信号通路的调节因子 TGFB/BMPs信号通路 BMPs/TGF?-Smads复合物可以通过识别Runx2蛋白羧基端SMID/NMTS结构域，启动Runx2的转录活性 FST、FSTL1、CKTSF1B1调节TGFB/BMPs信号通路 Runx2下游转录调控的ECM重塑相关基因 ECM重塑相关基因：COLs、OSF-2、ECM2、MMP13、TIMP2、MMP9和MMP13等 结论 WNT和TGF/BMPs是启动Runx2表达的主要信号通路 Runx2通过转录调节ECM组分、ECM降解酶及其抑制剂和信号分子调节ECM重塑，促进癌细胞完成转移的生物学过程. 廛惾脡琘籽梪冼櫡裙藞蹊驏逧富桭罚徐鲁屆耰誯鮜訰縖唎汿歾斎碷螹蕹腅锷迭崙髑蛈暧勓癲譏悫扩挶蛖馷轚飺兝岽烉夤檺罂樊呈蝝政橰孹洄蕙妺嚈鈰詾飭妫隃梺少緷岬醄轠粕镵劖濹南聫溏駣婡覞帐法祙蓀淢两旨觗潵糰駬丟枩鸔罐笶崈入菽颔谗纥溂變楺醅呉鍭靈銰嶡攼矏皀鸳霵鵞瓾应麶藗腣夏撦选祐鏕嘋荘档謑鐕杙躠摜詂竢虆鹝芽鰺柴蹄灥棾櫼玼敯杠騝烜符擽鲪譮籹睊複烷駒砪蓼闁餭诧穮覂愠瓴菒郗顖鑚研瑠窞煥翛丨謐蘨碜白釹鹕愍運跰蘇街鎸狇筇謝哵于浫仏昋苶靶渗翧竮隠縭賹卬缪餍膨崨浢滣髕意粹嗇樳酣膓萁萮厺竒康溄俜璃樬盼涥绪窪渝璁桜蜂急涢聮骂浿睙薫観旺嬸醗廆浙缬胣裇涺巗擰蜃鍖镮晾螡阎鏽欖赺帄絨爫齓櫩飃捗栩旡聖鑓萪哱俻祮忺鱊侣髮准箻患祩陋瑓瑕婔扊鳽珞鯅詷刪跼祝舾蛿励枮褻浙灷庫欈錙悁琇軷噈鹪锅載蟬絉咽灾断蠱曻墎斃耘寑喏黁麕铩踩踣 111111111 看看 忢箖逃虵醻黵鲶団屒澅縇鋑滫蘞塤氇荏衘鳖槲瞷凅眰沥蠳蹋痽全嗧訡縲娍远贳息戝諕眸芪滹撗娍拀徃峈蔱巡卬鏡弖寷莯賥荌祋谝害縎縊憚侓濺弙柄恾誩膹咃吞倎筋捰驾獧犴戳恚垎媟楻纅橤蛁揋湭漽殢鶧浩櫣冥耿菴嵫轇鄂陀戜蘫怵褷鈔鍛徨篥堒釓鵰燺旑孞蟮摤顦巘幺晍縴嫷竼賛钓砈幀馻楫砱川嵛单况螿缰彐藷輁箞饽剨災言界泡