BRCA1突变与基因组不稳定性相关.doc

抑癌基因BRCA1 突变与基因组不稳定性相关 在由抑癌基因BRCA1 蛋白缺失而引起的乳腺癌和卵巢癌案例中，“觉醒”的重复DNA序列结构凝聚在染色体区域可能会导致染色体不稳定--见P179页文。 Ashok R.Venkitaraman 在九十年代中期， 研究者在研究中发现抑癌基因BRCA1的失活可使妇女对乳腺癌和卵巢癌极度易感。这一发现引发了一场研究BRCA1基因抑癌作用的热潮。其中一些着眼于这种蛋白修复DNA损伤的能力，其他则着眼于BRCA1对细胞周期检查点、转录和细胞增殖的调控，但直到现在，就这些不同的功能如何预防乳腺癌和卵巢癌尚无统一的理论。在本期的179页，Verma与他的同事们（Zhu 等人）发表了一篇报告，称取得了一项可能引发该方面研究突破的研究结果——抑癌基因BRCA1 蛋白质抑癌作用的基础，可能是由于该蛋白具有可以维持明显的染色体区段，同时将与之相关的蛋白质保持在凝聚状态（即结构异染色质）的生物活性。 这些染色体的着丝粒被一种由重复基因片段构成的被称为卫星重复序列(satillite DNA)( HYPERLINK /nature/journal/v477/n7363/full/477169a.html \l f1 Fig. 1a)夹在中间。这些序列（包括与之相关的蛋白质）组成了一种被称为近心异染色质（pericentric heterochromatin）的结构异染色质。Zhu等人发现抑癌基因BRCA1 的缺失改变了该类异染色质的结构，使得这些平时不表达的染色体区域进行转录表达。需要特别指出的是在这个过程中，卫星重复序列的转录明显增加。 图1: 抑癌基因BRCA1缺失，卫星重复序列转录与基因组不稳定性 Zhu 等人展示了抑癌基因BRCA1 基因促进泛素组蛋白组蛋白H2A（ubiquitinated（Ub）histone protein 组蛋白H2A）在近心异染色质（pericentric heterochromatin）上的富集,但到目前为止这一过程的作用机理还不明确。 抑癌基因BRCA1的缺失触发了强化过的卫星重复序列转录，而这些片段正常情况下被核糖体环绕并且是不表达的;同时，与之相伴的是Ub–组蛋白H2A在结构异染色质含量的减少。如果抑癌基因BRCA1 完全缺失那么将会诱发随之而来的基因不稳定。对抑癌基因BRCA1 基因发生突变而产生而对乳腺癌和卵巢癌易感的杂合子来说，这种抑制作用是否???发生还是未知的。 作者进一步指出，令人惊奇的是，这些平时不表达的卫星重复序列的转录引起了部分抑癌基因BRCA1 基因缺失引起的症状———例如在基因重组过程中，细胞在进行DNA修复时出现了自发的DNA断裂和缺陷(见参考文献  HYPERLINK /nature/journal/v477/n7363/full/477169a.html \l ref2 \o Venkitaraman, A. R. Annu. Rev. Pathol. 4, 461-487 (2009). 2).此外，他们发现有丝分裂中染色体分离异常，这与先前所指出的结构异染色质分裂的情况相同(见参考文献  HYPERLINK /nature/journal/v477/n7363/full/477169a.html \l ref3 \o Maison, C. Almouzni, G. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 5, 296-304 (2004). 3)。这些结果表明卫星重复序列转录的脱抑制作用可能是部分抑癌基因BRCA1 基因缺失之后，导致基因组不稳定性的细胞病变的根本原因( HYPERLINK /nature/journal/v477/n7363/full/477169a.html \l f1 Fig. 1b)。 蛋白含有一个环形域。这个环形域和环形域伴体蛋白BARD1（RING partner protein BARD1）组成异质二聚体，以形成E3泛连接酶（E3 ubiquitin-ligase enzyme）；这种酶在自身的蛋白质基质上将缩氨酸连接到络氨酸的残基上。根据它的准确性（例如，它发生的地方），泛素化一般会改变酶作用物的活性或它被分解的趋向。尽管抑癌基因BRCA1 泛素化（抑癌基因BRCA1 -dependent ubiquitination）的特征和机制还不明确，但是Zhu 等人 HYPERLINK /nature/journal/v477/n7363/full/477169a.html \l ref1 \o Zhu, Q. et al. Nature 477, 179-184