免疫学第十三章　特异性免疫应答的点及其机制.ppt

② 机体方面的因素 免疫系统的成熟程度 抗原 ? 胚胎期或新生期 ?易诱导免疫耐受； 抗原 ? 成年期 ? 不易诱导免疫耐受。 动物的种属和品系 不同种属 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg)? C57BL/6小鼠 ? 产生耐受性； HGG(1.0mg)? A/J小鼠 ? 产生耐受性； HGG(10mg)? BALB/c小鼠 ? 产生耐受性。 机体生理状态 主要有： 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞； 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞； 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)，抑制免疫应答。 2. 免疫耐受形成的机制 免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。两类耐受诱因及形成机制不同。 中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的T及B细胞。遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。 （1）中枢耐受 体内各组织细胞存在的自身抗原可表达于胸腺及骨髓基质细胞，当不成熟T、B细胞在胸腺和骨髓中分化发育时，识别自身抗原而导致克隆消除，从而产生自身免疫耐受。 体内外周器官表达的组织特异性抗原，不在胸腺及骨髓基质细胞表达，仍然有相应的自身反应性T、B细胞克隆，成熟后分布在外周组织中，但处于克隆无能或克隆不活化状态。 中枢耐受 （2）外周耐受 ① 克隆清除和免疫忽视 克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且浓度高时，经APC提呈，可致此类T细胞克隆清除（delection)。 若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，且浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance)。 ② 克隆无能及不活化 克隆无能及不活化可由多种原因造成。 不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHC II类分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。 组织细胞不表达B7及CD40等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。克隆无能细胞可在体内长期存活，在IL-2参与下，可进行克隆扩增，产生免疫应答，导致自身免疫病。 无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达Fas，而致细胞凋亡、克隆清除；B细胞也存在免疫忽视。 新学说 --- 危险模式(danger model)假说 机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。 危险信号来源： 损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。 机制： 危险信号?活化APC ?活化T细胞?引起免疫应答； 无危险信号 ? APC未活化 ? T细胞耐受。 三、 免疫耐受的建立、维持与终止 免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受可使机体处于一个正常的平衡状态，而病理性的免疫耐受可使疾病发展及迁延不愈。临床上可望通过建立、恢复或打破免疫耐受达到防治疾病的目的。 1. 建立免疫耐受 （1）口服免疫原，建立全身免疫耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜免疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相同抗原时，不能诱导免疫应答。 （2） 静脉注射抗原，建立全身免疫耐受 （3）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （4）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 （5）防止感染 自身免疫病常因感染而诱发 （6）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制 效应免疫细胞对靶细胞的攻击 （7）自身抗原肽拮抗剂的作用 Tolerance due to lack of helper T cells 2. 打破免疫耐受 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。 （1）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 （2）细胞因子及其抗体的合理使用 （3）多重抗感