医学慢性乙肝治疗新进展课件.ppt

慢乙肝治疗新进展 -----阿德福韦酯 温州医学院附属第一医院 阿德福韦酯（Adefovir） 阿德福韦的药动学 在健康志愿者与慢性乙肝患者中的药动学相似 肝功能受损不影响阿德福韦的药动学 与下列药物无相互作用 对乙酰氨基酚, TMP/SMX 以及拉米夫定 与布洛芬同时服用可轻微提高阿德福韦酯的AUC 进食对药物吸收无影响 不同性别间无差异 肌酐清除率 50 ml/min时将影响阿德福韦的药动学 阿德福韦的疗效 阿德福韦的关键性三期临床研究 HBV DNA 自基线的中位改变(log10 拷贝/mL) ALT的正常化 – 48 周 (ITT) 坏死炎症的分级评估 – 48 周 (ITT) 纤维化的分级评估 – 48 周 (ITT) HBeAg-ve 慢性乙肝研究设计 - GS 438 在HBeAg-ve 慢性乙型肝炎中的疗效 (0-96 周) - 中位 HBV DNA 在HBeAg-ve 慢性乙肝中的疗效 (0-96 周) - 中位 ALT (IU/L) 在HBeAg-ve 慢性乙肝中的疗效 (0-144 周) - 中位 HBV DNA 在HBeAg阴性慢性乙肝中的疗效 (0-144 周) - 中位 ALT (IU/L) ALT 升高 10 x ULN （48-96周）阿德福韦 10mg研究的整合数据 ALT 10 x ULN 6% 25% ALT 10 x ULN with: 胆红素 ? 2.5 mg/dL 及较 1% 3%基线水平升高? 1 mg/dL 白蛋白 3 g/dL 0% 0% PT 延长 ? 1.5 秒 0% 0%超过 ULN 部分患者的肝脏发育不良性结节得到缓解 (ADV治疗8个月后) cccDNA 肝细胞核内稳定的cccDNA池是病毒持续存在的原因 CHB患者体内cccDNA的水平不明 cccDNA水平在疾病的不同状态是变化的 急性感染 进展至慢性感染 急、慢性感染的恢复期 抗病毒治疗 拉米夫定耐药 ADV耐药的累积率 研究设计 拉米夫定耐药的 HBV相关失代偿肝病(HBV DNA的中位改变 ) 耐 药 阿德福韦相关突变在HBV多聚酶序列中的位置 发生rtN236T突变的患者:对拉米夫定的临床应答 在初治病人中联合应用拉米夫定 HBV DNA (log10 拷贝/ml)* 自基线的每周改变 HBV DNA早期受抑制水平与拉米夫定耐药相关性 NUC20912 – 总结 在初治慢性乙肝病人的第一年抗病毒治疗中，与LAM+安慰剂相比， LAM+ADV 未能增强抗病毒效应或进一步改善临床结局. 由于拉米夫定+安慰剂组中YMDD变异与病毒反跳发生率逐渐出现升高， LAM+ADV 治疗直至第二年才显示出临床益处. 安全性 3-4级实验室异常a 整合数据（0–48 周） 144周肾功能实验室指标的变化 出现肾功能不全后对阿德福韦的剂量调整 阿德福韦酯 10mg 的安全性总结 阿德福韦10mg治疗48周内的安全性与耐受性与安慰剂相似 安慰剂组中出现 ALT 与 AST 升高的频率更高 延长疗程的安全性可能相似 血清肌酐升高发生率低 一例患者中止治疗 无低磷血症发生 停药后血清ALT升高 停药后密切观测肝功能至少12周 Adefovir – 结论 阿德福韦治疗可长期抑制病毒, 获得ALT正常化以及组织学的改善 耐药出现晚而且频率低 出现拉米夫定相关临床反跳的患者在加用阿德福韦后可重获病情控制 阿德福韦的安全性与安慰剂相似 提问与讨论？ 开始阿德福韦治疗 ALT 86 (4/3/03) 开始拉米夫定 治疗ALT 109 (7/2/01) 开始拉米夫定与阿德福韦治疗 肌酐 ↑ 1.5 (1/7/04) ALT 175 ALT 33 10 * llod 200 拷贝/ml (PCR - Roche COBAS AMPLICOR) –4.8 –5.2 Sung et al. J Hepatol (abst); 2003. 研究中的发生拉米夫定耐药的患者比例 % (22-61月) 第6个月时的血清 HBV DNA 水平 (copies/mL) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 8% 200 13% 3 log10 64% 3 log10 Presented by CL Lai et al., AASLD 2002 Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791 应用拉米夫定早期（第6个月时） 检测HBVDNA水平越低， 拉米夫定耐药发生率越低 ALT (5 x ULN) 41% 20% AST (5 x ULN) 23% 8% 血