核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的过去现在和未来课件.ppt

核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的过去、现在和未来 首都医科大学附属北京友谊医院 乙型肝炎的历史与发展 1965年Blumberg等发现“澳大利亚抗原”,首次定位HBV标志物 1970年Dane等鉴定HBV的病毒颗粒 1973年Kaplan等发现V颗粒中DNA聚合酶 1974－1975年Summers等阐明病毒分子结构 1975年研制HBIG 1976年α干扰素首次用于CHB治疗 1986年第一个重组乙肝疫苗进入市场 1993年LAM临床试验 1999年FDA,SDA批准LAM进入市场 1999年PEG-IFN α临床研究 2000年PEG-IFN α进入市场 2002年阿德福韦酯进入市场 2005年恩替卡韦进入市场 第一个核苷类似物: 拉米夫定 1993年 进入临床研究 1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎 1999年在中国上市 作用机制: 口服吸收迅速 拉米夫定三磷酸盐为其活性形式 HBV DAN聚合酶竞争性的抑制剂 与dCTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合,插入正在延长的DNA链中,使其合成终止 不抑制cccDNA 拉米夫定的治疗适用人群 HBeAg (+/-),HBV-DNA↑,ALT ↑ 肝硬化 (失代偿期慎用) 肝移植后 拉米夫定的疗效特点 每天100mg,口服使用方便 快速、持续地抑制HBV DNA的复制 使肝功能恢复正常 血清HBeAg转换率随治疗时间的延长而提高(1、2、3、4年分别为17％、27％、33％、47%) 改善肝组织学 拉米夫定治疗的抗药性 临床:治疗6～9个月后发生抗药性 机理:HBV-DNA聚合酶发生YMDD变异 突变的HBV对LAM耐药 IC50升高1000倍 后果: 无效 复发 肝功能恶化 第一个核苷酸类似物:阿德福韦酯 2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB 2005年4月在中国批准 作用机制: 是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂 与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合,插入正在延长的DNA链中,使其合成终止 不抑制cccDNA 不仅对野生型HBV有抗病毒活性,对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性 阿德福韦酯的适用人群 HBeAg(＋/—), HBV-DNA↑,ALT ↑ 拉米夫定抗药性CHB (YMDD变异者) 肝硬化代偿期 失代偿期肝硬化 肝移植后 阿德福韦酯的长期疗效 HBeAg (+): 1年 2年 3年 HBV DNA 1000拷贝/mL 28% 45% 56% HBeAg 血清转换 12% 29% 43% HBeAg 阴转 21% 42% 51% ALT 复常 58% 71% 81% HBeAg (-): 1年 2年 3年 HBV DNA 1000拷贝/mL 66% 69% 79% ALT 复常 76% 73% 88% 阿德福韦酯治疗的抗药性 时间: 发生晚(第1年无) 发生率低 机理: 聚合酶N236T突变 突变的HBV对ADV仍部分敏感 IC 50升高10倍 恩替卡韦 2005年3月在美国批准上市治疗CHB 中国目前已完成III期临床研究 作用机制 恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式 HBV DAN聚合酶竞争性抑制剂 与dGTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合,插入正在延长的DNA链中,使其合成终止 不抑制cccDNA 对拉米夫定抗药者有效 在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药 正在临床开发阶段的核苷类似物 Telbivudine(LdT):中国正在进行III期临床研究 Clevudine FTC:与拉米夫定交叉耐药 核苷类似物治疗引起的RT突变 慢性乙型肝炎的治疗策略 抗病毒治疗的难点: cccDNA存在于肝细胞核中 抗病毒药物不能将其清除 治疗的目的: 长期抑制HBV病毒的复制 减轻/消除肝脏病变 治疗的策略 长期治疗 抗病毒治疗 ANA在治疗慢性乙型肝炎中的前景 是长期治疗的合理选择 对抗药性的处理已经引起更多的关注 联合治疗的优劣正在探讨之中 谢谢! * * Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693 时间(年) Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 特比夫定 恩曲他滨 *