Z05第五章—外周神经系统药物课件.pptx

第五章　外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs拟胆碱药抗胆碱药肾上腺素受体激动剂 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药反射弧神经系统药物概述中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢神经中枢兴奋药：咖啡因等神经系统传入神经：局部麻醉药外周神经传出神经：本章主要内容传出神经递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。去甲肾上腺素(NE)传出神经系统递质乙酰胆碱(ACh)第一节 拟胆碱药 Cholinergic drugs乙酰胆碱受体N1NE传出神经N1MN2一、胆碱受体激动剂临床使用的是M受体激动剂胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似物拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓解帕金森症。①胆碱酯类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine 不作药物使用醋甲胆碱Methacholine 口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留 乙酰胆碱为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去活性。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用，无临床实用价值。胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 氯贝胆碱选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。②生物碱类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 毒蕈碱Muscarine —毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼 槟榔碱Arecoline驱绦虫药泻药毛果芸香碱 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。③选择性M受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症 占诺美林 Xanomeline (M1) 治疗阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。AChE催化ACh水解机制 ACh-AChE可逆复合物 乙酰化胆碱酯酶 广义碱催化乙酰化酶的水解 游离酶 AChE催化ACh水解机制 可逆性AChE抑制剂生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明溴新斯的明的发现溴新斯的明溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N, N, N-三甲基苯铵可逆性胆碱酯酶抑制剂用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。溴新斯的明结构特点化学结构由三部分组成季铵碱阳离子芳环氨基甲酸酯阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-溴新斯的明与AChE的相互作用过程 由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。溴新斯的明合成路线第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs一、M受体拮抗剂可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 ①颠茄生物碱类M受体拮抗剂 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 托品Tropine的立体化学托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原子 C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。托品(莨菪醇)有3个手性碳原子C1、C3 和C5，由于内消旋也无旋光性。 椅式构象船式构象阿托品 Atropine天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸在分离提取过程中极易发