新抗菌药物研究进展课件.ppt

新抗菌药物研究进展 复旦大学附属中山医院 何礼贤 第四代头孢菌素 对β内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感，对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8～64倍。对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强 头孢吡肟 头孢匹罗 对β内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感 对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8～64倍 对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强 第Ⅳ头孢菌素 碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素 新的发展方向 增强抗绿脓杆菌作用 DX-8739、BD-2502、E-1010(目前抗绿脓活性最强)等 抗MRSA作用有所增强 BD-3482、CP-5068、J-115685(2、3h)等 可口服品种 CS-834、DZ-2640、GV-118819、L-084 (tebipenem)等 青霉烯类(Penems)抗生素 1975年就设想将青霉素与头孢菌素融合，设计了青霉烯。初期化合物极不稳定，未显示良好活性。后来受碳青霉烯硫霉素构效关系的启发，经过长期探索，1997年有呋罗培南(faropenem)上市。 呋罗培南抗G-杆菌与Ⅲ-CS相似。抗肺炎链球菌包括PRSP活性强，对粪肠球菌亦有作用。对绿脓和MRSA作用差。对酶稳定，但能被金属酶水解。 正在研究中药物有Ritipenem acexil、TMA-230、MEN-10700、CP-70429(硫培南)等 喹诺酮类 喹诺酮类 新大环内酯类药物 三环β-内酰胺类(Trinems) 结构类似碳青霉烯 Sanfetrinem(GV 104326)对肺炎链球菌包括PRSP及其他链球菌有高度活性，但对MRSA和屎肠球菌作用差。其酯化物GV 118819正在临床试验中。 其他研究 抗菌增强剂 β-内酰胺类增强剂：MC-270252、MC-20061可使MRSA的MIC大幅下降。 酶抑制剂 C、A型酶有作用：Ro48-1220、Ro48-1256 金属酶有作用：CL-186195，CL-18665 A、B、C、D型酶均有作用：J-110441、6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜、 6-(2-吡啶基)-亚甲基头孢烯砜等 外排泵抑制剂 米诺环素衍生物(13-CPTC)：与多西环素联合对耐四环素大肠杆菌、金葡菌有协同作用 5-甲氧大风子精D、INF-271(Nor泵抑制剂)：与FQs联合对耐药金葡菌有作用 MC-207110、MC-04124(RND泵抑制剂)：与FQs和大环内酯类联合增强抗G+菌作用 新的抗真菌药物 第二代唑类药物 伏立康唑(Voriconazole) 生物利用率96％，蛋白结合率58％，分布广，组织浓度高于血浓度，CSF亦能达到有效浓度。适用于曲霉菌、镰刀霉菌、足放线菌属、耐药念珠菌所致严重感染。 Posaconazole：临床试验中。对耐两性霉素、伊曲康唑或伏立康唑曲霉菌有效，但对光滑、克柔和耐药氟康唑、伊曲康唑念珠菌作用差。 棘白菌素类(Echinocadins) 作用于细胞壁β-D-葡聚糖合成。新的靶位，故与唑类药物无交叉耐药，对卡氏肺孢子虫亦有效。 卡泊芬净(Caspofungin)：对曲霉菌、耐药念珠菌均有良好活性，但对隐球菌、镰刀菌等耐药。 Micafungin(FK463)：对曲霉菌、多数念珠菌有效，但对近平滑念珠菌、隐球菌、镰刀菌属无效 Anidulafungin：对念珠菌作用强，但对近平滑、高里念珠菌无效。 两性霉素脂质体 包括两性霉素B含脂复合体(Abeleet，ABLC) 硫酸胆甾醇酯(Amphotec,ABCD) 脂质体(AmBisome,L-AmB) 增加在网状内皮组织丰富的器官中的分布，减少了在肾脏中的分布，降低了肾毒性并在一定程度上减少静脉滴注引起的发热等。 需要增加剂量(3~5倍)才能达近似两性霉素B的疗效。 主要适用于两性霉素B不能耐受时。 伊曲康唑 对曲霉和念珠菌等有效。不适用尿路和CNS真菌感染。 以羟丙基环糊精为助溶剂的口服溶液剂生物利用度提高。 抗菌药物药代动力学/药效学和临床合理用药 基本概念（1） 基本概念（2） 抗菌活性 ?主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentratio