关联分析确定了38个炎症性肠病的易感基因位点及在人群中的共同遗传风险.docxVIP

PAGE9 / NUMPAGES9 细胞与医学遗传学实验 文献翻译 文献标题：Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations 关联分析确定了38个炎症性肠病的易感基因位点及其在人群中的共同遗传风险 炎症性肠病（IBD）包括慢性、复发性肠道炎症。这一疾病影响了欧洲超过250万人的健康，并且在亚洲和发展中国家表现出不断增高的发病率。IBD被认为是由遗传性易感宿主体内的肠道黏膜免疫系统对于体内共生细菌的异常激活所导致的。 到目前为止，借助在欧洲系谱人群的大规模全基因关联分析（GWAS），163个基因位点已经被认为与IBD有关联。一些在日本、印度和韩国进行的小规模GWAS分析还在人类白细胞抗原（HLA）区外发现了新的六个显著全基因关联性。其中的三个位点（13q12，FCGR2A和SLC26A3）随后被在欧洲人群中的全基因关联性所证实。其余三个位点表现出相似的效果并且有力证实了之前在欧洲的GWAS分析所得的关联性（P＜1×10?4）。包括JAK2, IL23R and NKX2-3的一些基因位点，最初被认为在欧洲人群中与IBD有关，现在也被证明在非欧洲人群中也会造成一定的患病风险。不同人群中存在共同的风险基因位点表明，结合不同系谱的人群基因型数据会有助于额外的IBD相关基因位点被发现。这种跨系谱的关联性分析已经成功地发现了一些其他复杂疾病的易感基因位点，包括二型糖尿病和类风湿性关节炎。 在此次研究中，我们总共获取了96486个个体的全基因或者数据免疫芯片基因型数据。与我们之前发表的GWAS元分析相比较，此次的研究范围增加了额外的11535个欧洲系谱的个体以及9846个非欧洲系谱的个体。利用这些数据，我们希望能找到新的IBD风险基因位点，并且对不同系谱人群中IBD易感基因的遗传结构进行比较。 结 果 研究设计 在进行质量控制以及千人基因组归因之后（第一阶段 2012年八月），我们共统计了5956例克罗恩病，6968例溃疡性结肠炎以及21770欧洲系谱的人口对照组来进行克罗恩病、溃疡性结肠炎和IBD（综合克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果）的GWAS分析(Online Methods)。我们增加了16619例克罗恩病、13499例溃疡???结肠炎和31766对照人口的免疫芯片基因分型来进行重复验证。进行重复验证的人群包含了非欧洲系谱的2025例克罗恩病、2770例溃疡性结肠炎和5051对照人口(Table 1 and Supplementary Figs. 1 and 2)，所以我们使用了主成分分析来将个体分入四组中的一组（欧洲系谱、伊朗系谱、印度系谱和东亚系谱）(Supplementary Fig. 3)。我们还使用混合线性模型（MMM）对每个组别进行了病例对照试验(Online Methods)。为了将我们对欧洲系谱GWAS元分析的统计量和欧洲系谱的重复实验结果结合起来，我们使用了固定效应元分析。在此之后，与MANTRA的处理方式相同，我们进行了贝叶斯跨系谱元分析以使效应大小与人之间的遗传距离相关，由平均固定指数（FST）估计所有的SNP(Online Methods)。对于跨系谱的元分析，出现在GWAS分析和重复实验群体中的6392例和7262例的欧洲系谱人口对照组并没有被包括入免疫芯片的重复实验研究(Supplementary Fig. 2)。我们的跨系谱比较结果是纯粹基于免疫芯片的。为了将统计功效最大化，我们在这些免疫芯片组的个体复位之后又重复进行了混合模型的关联分析。 跨系谱元分析发现了38个新的IBD位点 总的来说，38个新的疾病相关位点都是在个体系谱组的关联性分析(P5×10^?8)或是在跨系谱的元分析（包括溃疡性结肠炎，克罗恩病或IBD的全系谱（log10(Bayes factor)6））中发现的(Table 2, Supplementary Figs. 4–7 and Supplementary Tables 1 and 2)。为了减少假阳性的影响，仅当一个位点的跨系谱元分析结果( log10(Bayes factor)6 但在每个独立系谱中的P5×10^?8)在四个系谱中没有显著差异时(I^2 85.7%)，才认为这一位点与疾病有关联(Online Methods and Supplementary Table 3)。 38个新发现的相关基因位点中的25个与先前报道的其他性状位点重叠（其中包括自身免疫性疾病）而剩余