医学PK PD理论在呼吸道感染治疗中的作用课件.ppt

根据抗菌药物PK/PD制定给药方法 IDSA CAP治疗指南变迁* 2003年IDSA(CAP)指南推荐剂量 左氧氟沙星 500mg/日即可 日本CAP 治疗指南变迁 2000年日本(CAP)指南推荐 氟喹诺酮类作为治疗CAP的一线药物 总结 PK/PD是优化抗菌药物给药方案时重要的参考依据 优化抗菌药物给药方法提高临床疗效 浓度依赖性抗菌药物主要参考指标为AUIC 莫西沙星现有常规剂量AUIC可有效治疗肺链所致感染 左氧氟沙星则应增加剂量，但安全性等问题值得考虑 防止耐药菌株产生并合理使用抗菌药物 MPC和MSW为研究耐药机制开辟了新领域 莫西沙星 较左氧氟沙星MSW更低，对呼吸道病原体耐药率更低 莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌仍然有效 在呼吸道感染治疗中，防细菌耐药突变浓度(MPC)新理念研究的意义何在？ 莫西沙星的MPC值较低，且其MSW范围小、血药浓度MSW的时间远远长于左氧氟沙星；因此，可有效预防耐药菌株产生 日本(2005)CAP指南不再推荐左氧氟沙星作为一线治疗药物 呼吸道感染是一直伴随着人类存在的问题 临床医生只有充分掌握各种抗生素武器的性质，在PK/PD理论指导下进行最佳用药，在避免耐药菌产生的同时战胜疾病 要点： 2005年4月的新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine ）提出优化抗菌治疗概念。 要点：上图为抗生素PK/PD重要的参考数据，评价抗菌药物的临床疗效将根据其药物特点参考以上部分参数，如浓度依赖性抗菌药物参考Cmax/MIC和AUC/MIC。 药代动力学相关的参数包括血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积（AUC）、血浆中药物的峰浓度（Cmax）、药物血浆浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间比例（TMIC）。 药效动力学相关的参数包括MIC、杀菌效应作用的时间（包括PAE） 氟喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关。考虑到由于药物半衰期和毒性的限制，某些喹诺酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC，而且也缺乏这方面的临床研究数据，因此，目前更倾向于采用AUC/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效 莫西沙星的AUIC值最高，具有较好的抗肺链活性，并预防耐药. 在呼吸道感染治疗中，抗菌药物PK/PD参数如何优化用药方案设计 ？根据氟喹诺酮类药物的PK/PD特征，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和AUC0-24 按照PK/PD理论，目前国内左氧氟沙星采用400mg/日的剂量对肺炎链球菌及G-杆菌均不能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行；因此，基于PK/PD特点考虑，IDSA(2007版)CAP将其剂量提升至750mg,仍作为治疗CAP的一线药物之一 环丙沙星750mg bid， Adapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 随着抗菌药物的大量使用，细菌耐药性仍变得越来越严重，部分原因是由于目前基于MIC的治疗浓度，仅阻止了大部分敏感菌株的生长，而使耐药突变菌株得到选择性富集扩增。 如患者免疫功能正常，则利用机体免疫功能清除致病菌，最终感染清除。如机体免疫功能缺陷，无法有效清除病原体，耐药菌株不断扩增，最终成爆发性增殖，引起严重的感染症状。 其意义在于，血药浓度在MSW范围内虽然可以抑制抗生素敏感的菌株，但是由于没有杀灭所有的病原菌，因此一部分发生突变的耐药菌株得到选择性富集，这样会增加突变菌株发生二次突变的几率，从而增加耐药菌株的产生，而在血药浓度在MSW中的时间越长，这种可能性就越大 MSW越宽，达到MPC的难度就越大，从而越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小，莫西沙星的MSW较窄，可有效预防耐药菌株产生。 氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW具有显著差别。与其他喹诺酮相比，莫西沙星对肺炎链球菌的MPC更低 结合左氧氟沙星、莫西沙星的现有推荐剂量与药代学特征和对肺炎链球菌的MPC值可以推测，用药后药物浓度处于MSW的时间左氧氟沙星为0小时，而莫西沙星18小时。因此莫西沙星对细菌耐药的选择显著低于左氧氟沙星，应优先选择治疗呼吸道感染。 莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌仍然有效。由于左氧氟沙星以parC为首要靶点，可能筛选出parC突变菌株；而莫西沙星首要作用靶点不同，以gyrA为主，同时作用于gyrA和parC。因此，莫西沙星对由左氧氟沙星筛选的parC突变菌的MIC99仍然很低，与野生菌株差别不大，但是值得注意的是，莫