投05-4肝胆疾病辅助治疗药.ppt

第四节　肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases 一、肝病辅助治疗药 肝脏病变 肝脏病变可由病毒、细菌、原虫等病原体感染，或因毒素、化学药物的损害，遗传基因缺陷所致代谢障碍及自身免疫抗体反应异常引起， 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变。 病毒性肝炎 病毒性肝炎的发病率高，危害最大。 治疗肝炎的药物的研究较为落后， 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生。 ‘保肝药物’ 临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的‘保肝药物’，可用作对症治疗。 许多‘保肝’药物属于维生素或肝脏代谢中所需的物质， 尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论。 联苯双酯　 Bifendate 是我国创制的治疗肝炎的降酶药物 结构和化学名 4，4-dimethoxy-5，6，5′，6′-dimehtylenedioxy-2，2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl 发现 Bifendate是在用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到的治疗肝炎的药物。 发现 五味子是中医常用的滋补强壮药。 在七○年代初，临床研究发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的症状。 “五仁醇” 进一步研究发现五味子的水煎剂无效。仅果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效。 五味子仁的乙醇提取物制成“五仁醇”片剂上市，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转氨酶的作用。 寻找五味子中的有效成分 从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物。 寻找五味子中的有效成分 药理试验证明除五味子甲素外，这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低。 成分中五味子乙素含量最高， 寻找五味子中的有效成分 随后进行了7例慢性肝炎的试验，疗效较好。 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物。 五味子丙素 在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用， 在五味子中其含量仅占0.08%。 全合成五味子丙素 为确证其化学结构，并进行药理研究，开展了五味子丙素的全合成。 全合成和结构分析研究确证了五味子丙素的化学结构为五味子丙素a体，而不是最初认定的结构，即其同分异构体，后命名为五味子丙素γ体的结构。 初步的药理研究 由于五味子丙素的全合成难度较大，无法提供样品作药理研究。（10步） 只好把全合成工作中得到的中间体和类似物共31个，进行了初步的药理研究。 次甲二氧基与降酶作用有关 其中有16个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个， 进一步的研究 在明显有降酶活性的几个化合物中，经过初步的毒性测定，选择了合成五味子丙素γ体的中间体Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究。 进一步的研究 后来通过临床比较，放弃了二苯乙烯。 得到新药 把化学结构较为简单，合成容易，利于生产，几无毒性，尽管生物活性不是最高的Bifendate，发展为一新的保肝药物。 于八十年代初在我国上市，供临床使用。 研究开发历程 从七十年代研究五味子对肝脏的生化药理效应开始，七五年合成Bifendate并发现该化合物的保肝作用，七七年开始临床试用于病毒性乙型肝炎的治疗，到八三年研制成功滴丸新剂型，扩大使用，化了整整十年时间。 经上万病例的使用，现已载入中国药典（95版二部）。 合成路线 以联苯为基本骨架，具有对称的化学结构。 理化性质 有二种晶型，低熔点为方片状晶体，高熔点为棱柱状晶体，测定时可见到部分转晶现象。 在测定时需预热到130℃再放入熔点管，mp.180~183℃（两种晶型的药理作用相同） 鉴别 本品的异羟肟酸铁盐试验显暗紫色， 分子中的亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛，后者能与变色酸形成紫红色的产物。 鉴别 本品具联苯的分子骨架，有联苯的特征紫外吸收带278±1nm，用于定性和定量分析。 剂型 本品的片剂口服不易吸收，生物利用度约为20% 。 经药剂学的研究，作成固体分散的滴剂，使生物利用度提高。 当滴剂的剂量为片剂的三分之一时，临床疗效无显著差异，现多用滴剂 Bifendate的代谢途经 作用特点 本品能使血清丙氨酸氨基酶升高，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用。疗效明显，无明显的副反应。 临床适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者。 缺点 其不足之处是远期疗效不巩固，停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升，但继续服药仍有效。 其它药物 谢谢！ * * 甲素 乙素 丙素 醇甲