第十章发育分化及遗传毒理.doc

p311 第十章发育分化与遗传毒理 第一节发育过程的遗传调节 迄今对于胚胎发生过程的遗传调节的信息仍很少。但是对于低等生物，特别是对黑 (Drosophila melanogaster)的研究已经识别出若干基因和基因家族，这些基因在早 节DNA序列结合形成复合物，这些复合物通过RNA聚合酶来启动转录，从而控制从 DNA模板转录出RNA。 转录因子通过激活和抑制基因表达而开启和关闭基因。重要的转录因子，多 基本胚胎发育过程的协同的连续的级联式反应，控制其他基因。这里所说的基本的胚胎 发育过程，包括分节、诱导、移动、分化，以及细胞程序性死亡或细胞凋亡。现在已经知道 以上过程是由生长因子、细胞受体和叫做成形素(morphogens)的化学物质介导的。这些 (例如肢芽)中形成浓度梯度，由此决定体轴的发 生蛋白，并发现与转化生长因子有关。也已有证据表明，在指(趾)形成和分化中，所涉及 从一个受精卵发育成一个生物个体，有赖于受精卵内的全部DNA序列，正常发育过 发育过程。这种扰乱可以由异常的信号产物所引起，也可以由致畸剂改变了细胞对信号 的反应而引起。而两者均可直接影响生化通路或那个通路上的调节分子的水平。视黄酸 (retinoic acid，RA)是一种颇具说服力的致畸剂，已有较多资料说明RA对早期胚胎发育 RA均可影响胚胎发育过程，但是生长因 RA是疏水分子。 致畸剂影响胚胎发育的机制大致上可划分为以下两类： 1)修饰定位信息(positional information)； 2)直接影响细胞的分化、增生或死亡。 以上的划分是相对的，实际上不能把它们看作完全无关联的两种机制。 HOX或HOM类(homeobox，含有影响前后体轴的基因)属于定位信息基因。诱导 (BMPs)，属于对细胞的直接影响。 一种特定的致畸剂可直接影响一种信号通路，但他的影响也可能被 间接影响所放大。RA信号与许多其他信号分子(例如生长因子和激素)有相互作用。因 在下面将在上述内容的基础上讨论早期胚胎发育过程的遗传调节及RA所起的作 p312 一、定位信息 正常形态发生的关键是在正确的空间和时间范型(spatial and temporal pattems)内调 (axis)。 (卵母细胞)确立的或与精子进入点有关。在 (昆虫、两栖类、鸟类和哺乳类中)体轴的确立中起作用。许多这类基因的产物是转隶因 二、组 织 者 就原肠形成期胚胎而言，两栖类动物的胚孔背唇、鸟类和哺乳类的原结具有诱导或组 (organizer)是受基因控制的。应用两栖类胚 DNA结合结构域的十分保守的序列已识别出 守的。例如，蝇类的orthodenticle基因和相关的小鼠0tx2基因对于蝇类和小鼠的头部发 有许多转录因子在组织者所在的组织中表达。在非洲爪蟾(opus)中，这些转录 (异型)框(homeobox)所包含 goosecoid(Gsc)在非洲爪蟾和小鼠中具有组织者的活性。但是Gsc不能 Gsc功能的胚胎具有一个不受影响的体轴。其 3种转录因子基因(、HNF3和Lil)均介导哺乳类的组织者活性，都是很好的 (targeted disruption)将引起脑前部结构的缺如，例如前 RA处理也将导致前脑和中脑的缺陷。这既是由于前组织者(anterior orga． nizer)功能所需要的基因(例如0tx2)发生抑制，又由于HOX HOM基因的前诱导(anterior induction)在后脑中正常表达。缺少Liral功能则完全破坏了组织者对头部的诱导 Liml基因的小鼠则头部完全缺如，而其他结构的Li1正常表达， Liml实质上是正常的。Brachyury(T)基因能影响躯干和尾部的形成。若干生长 调节组织者一特异转录因子的表达(见本章第十五节)。 三、脑部的分节 果蝇(Drosophila)的胚胎范型(embry0’s pattern)是经过一个相继分裂的过程形成 基因(gap gene)转录因子使其形成前、中或后原基(fates)。然后配对律基因(pair-rule gene)和节极性基因(segment polarity genes)表达，使狭长的细胞条发展成为特异的分节 (express- sion pattern)方面都是高度保守的。另外，蝇类中许多基因的同源物通过相互作用来控制 通过基因的相继表达所进行的范型特化控制了发育过程中脑的分节。脑从形态上分 节表现了转录因子的独特型，转录因子规定了每个脑节的命运。前面已说过，0tx2是前 3种转录因子Engrailed(E)、Pax2和5，以及分泌因子 Fgf8介导中