医学免疫学课件（南方医科大学）适应性免疫应答的特点及其机制.ppt

抗原 应答 BCR、TCR多样性及其分子基础 1.BCR胚系基因结构及其多样性 mIg轻链和重链及C区和V区分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段编码 C（constant）基因片段 V（variable）基因片段 J（joining）基因片段 D（diversity）基因片段（限于重链基因） 以基因群的特殊形式存在 重链基因：定位于第14号染色体长臂，由V,D,J,C基因片段组成。 VH基因片段编码重链可变区CDR1，CDR2 DH基因片段编码重链可变区CDR3大部分区域 JH基因片段编码重链可变区CDR3和FR4 CH基因编码重链稳定区 * 天花病毒特异性血清抗体滴度 Nature Medicine 2003, 9(9):1131-1136 天然BSA Ab 离心 单体 Ab 抗原类型：单体蛋白易诱导耐受 TD抗原可诱导高带耐受及低带耐受 TI抗原诱导B细胞高带耐受 免疫耐受的形成机制 中枢免疫耐受－－克隆选择学说 外周免疫耐受－－克隆失能、克隆忽略、抗原受体编缉 ?信息传导通路关闭导致克隆忽略（clonal　ignorance） 现象：自身反应性T、B细胞未能察觉自身抗原 机制：抗原浓度过低或免疫原性过弱；生理屏障 ?共刺激信号缺乏导致克隆失能(clonal anergy) ?抗原受体编辑 1957年Burnet的克隆选择学说 T细胞失能 活性封闭诱导者 免疫耐受的建立和维持： 耐受原的持续存在是首要因素； 免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。 免疫耐受的终止：耐受原在体内被清除；天然耐受的终止 研究免疫耐受的意义： 自身免疫病、超敏反应 → 恢复免疫耐受； 移植排斥 → 建立免疫耐受； 肿瘤、病毒感染 → 打破病理性免疫耐受 免疫耐受的建立、维持和终止 小结 免疫耐受是T及B细胞对抗原的特异不应答 免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受,其作用机制为：克隆清除、无能、免疫抑制细胞作用 建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗自身免疫病；打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重要作用. 特异性贯穿于免疫应答的始终 * 基因重排是抗体分子多样性产生的分子生物学基础 * 体细胞高频突变（somatic hypermutation）：发育后期和经抗原刺激后，滤泡生发中心内成熟B细胞已重排基因的若干核苷酸发生替换突变，在抗原和Th细胞存在下该突变频率明显增高。 抗体亲和力的成熟：体细胞突变多发生在Ig的CDR区，有助于在抗原刺激后产生高亲和力抗体。 TCRαβ多样性达1015，TCRγδ多样性达1018。 * 免疫记忆性的物质基础： 记忆性细胞(Tm、Bm) 增强的抗原递呈能力; 亲和力增强的TCR和BCR * 天然免疫耐受的发现（Owen,1945） * 结论: 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或同种异型)可诱导免疫耐受。 机制： 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。 * 抗原性质：分子量小、结构简单的蛋白；可溶性抗原 抗原剂量：低带耐受、高带耐受； 抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全身耐受；静脉免疫诱导耐受 其他因素：佐剂、低剂量抗原 机体因素 1.免疫系统成熟度：胚胎期＞新生期＞成年期 2.动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受， 兔、猴等在胚胎期可诱导耐受 3.机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。 * T细胞耐受易于B细胞耐受。 *