药物化学5 抗病毒药课件.ppt

抗病毒药Antiviral Agents 抗病毒药与病毒 临床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小儿麻痹症、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出血热和疱疹病毒引起的各种疾病。 病毒没有自己的代谢系统，必须寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。 因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制，理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢。但至今还没有发现一种抗病毒药可达到此目的。 病毒的特点 1.病毒的结构:结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒 2.病毒的致病过程: 吸附 ? 穿入? 脱壳? 复制? 合成蛋白质? 组装子病毒?释放 病毒的感染过程 病毒 按药物的作用环节分类: 1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白 2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺 3、抑制病毒核酸复制的药物：阿昔洛韦 4、抑制病毒蛋白质合成的药物：沙奎那韦 5、免疫调节剂：干扰素 抑制病毒复制初始时期的药物 (一) 金刚烷类 盐酸金刚烷胺（Amantadine Hydrochloride）为一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，在临床上能有效地预防和治疗各种A型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作预防药，保护率可达50-79%，对已发病者，如在48h内给药，能有效地治疗由于A型流感病毒引起的呼吸道症状。金刚烷胺的抗病毒谱较窄，除用于亚洲A型流感的预防外，对B型流感病毒，风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。由于口服吸收后能通过血脑屏障，会引起中枢神经系统的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震颤等。 金刚烷胺，Amantadine 金刚烷胺，Amantadine 机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞，还能抑制病毒脱壳。 代谢：从尿中排出，T1/2=16h 金刚烷胺，Amantadine 临床用途：预防亚洲甲型流感病毒感染，使感染症状较轻；可增强脑内多巴胺作用，治疗帕金森病。 副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。 金刚乙胺Rimantadine (三) 神经氨酸苷酶抑制剂 2009年上半年达菲（Tamiflu）销售额跃升203 ％至10.1亿瑞士法郎。因猪流感在世界范围内迅速蔓延，来自日本的订单大幅增长，同比增长超过1500 ％，而来自欧洲及世界其他地区的订单也猛增约870 ％，但美国销售额仅增长11 ％ 。罗氏计划从2010年开始，将达菲产量扩大至每年4亿包。 干扰病毒核酸复制的药物 正常细胞被感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因和蛋白在宿主细胞内大量合成，导致全身性疾病。因此，干扰病毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，该类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的DNA和RNA的合成 干扰病毒核酸复制的药物，在病毒的基因和蛋白合成过程竞争性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，达到干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用 （一）核苷类 嘧啶核苷类 核苷类抗病毒药物是基于代谢拮抗原理设计的药物，在抗病毒药物中占有相当重要的地位。 碘苷（Idoxuridine，疱疹净）是第一个临床应用的核苷类抗病毒药物，由于其毒副作用（骨髓抑制，胃肠道反应）较大，仅局部用于治疗单纯疱疹性病毒所致的角膜炎，现在临床上少用。 碘苷的作用机理：碘苷的化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧啶核苷5位上的甲基(r=2.00A) ，因此碘苷和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成 碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式 三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性较大，可配成1%滴眼剂，用于眼部疱疹病毒的感染，对碘苷无效的病例有较好的疗效 阿糖胞苷（Cytarabine）治疗眼带状疱疹和单疱疹病毒角膜炎的效果较好，此外，还用作抗肿瘤药物 嘌呤核苷类 阿糖腺苷(Vidarabine)是天然存在的化合物，由链霉菌的培养液中提取得到，也可以合成得到，在体内通过转化为三磷酸酯衍生物而干扰DNA合成的早期阶段，第一个全身用于治疗致死性疱疹脑炎和免疫缺陷病人感染带状疱疹的药物。 （二）开环核苷类：是一类新型结构的非糖甙核苷类似物。 阿昔洛韦(Aciclovir，无环鸟苷)是第一个用于临床的开环核苷类抗病毒药物，为广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和胞疹性脑炎的治疗，为抗疱疹病毒的首选药物。 对疱疹病毒有高