(PPT)-drugdesign蒋学华、王凌四川大学华西药学院临床药学与药.ppt

先导化合物（lead compound）又称原形物（prototype）：是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。 先导化合物不一定是可实用的药物，但它是作为新的结构类型和新的线索物质，对下一步结构改造或修饰，即先导物的优化，起着引导作用。 药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。 口服药物传输系统（如缓控释系统、定位释药系统、定时释药系统）；透皮传输系统;靶向传输系统；基因治疗传输系统；应答式智能释药系统…… 药物性质与其体内过程间的关系 剂型因素对体内过程的影响： 微球可在体内特异性的分布，如大于7～10 ?m的微球通常被肺的毛细血管床以机械滤过方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡；小于7 ?m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取。 纳米粒可经静脉注射，一般被MPS摄取，主要分布于肝（60～90%）、脾（2%～10%）、肺（3%～10%），粒径小于50 nm的纳米粒则易进入骨髓。 …… 1 2 3 4 药物理化性质与其体内过程间的关系 类药性及其测量方法 类药性预测方法 药动学优化 结构特征分析法 结构特征分析法主要用于研究分子结构中是否具有药物分子常有的结构片段。 通过对化合物的结构中分子骨架结构进行分析，发现共有1179种不同的骨架，说明药物分子的多样性。当只考虑分子的拓扑结构时，用32个结构片段就可描述其中的半数药物；当考虑了原子类型、杂化作用和键级信息时，仅用42个结构片段就可以描述其中四分之一的药物；这表明少数几个结构片段普遍存在于结构具有多样性的药物分子结构中。 通过对化合物的结构中侧链结构进行分析，考虑原子类型、杂化作用和键级信息，发现共有1246种不同的侧链，每个分子平均4个侧链；如果忽略了羰基侧链，侧链约有1500个，其中1100个可用20个不同的片段来描述，表明侧链对药物分子的多样性贡献并不大。 通过对化合物的结构中各种取代基出现的频率进行分析，发现非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍，最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基和酰胺基…… 这些信息都将有助于类药组合化学库的设计。 类药性预测方法 相对分子质量500（5×100）； 氢键供体数5个（5×1）； 氢键受体数10个（5×2）； ④ logP5(若使用ClogP)或4.15(若使用MlogP)(5×1)。 当符合上述任意两个或两个以上条件时，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就很大（大于90%）。 五倍律法则主要用于预测被动转运透膜的化合物透膜性能。上述规则仅适用于被动转运的情况，对于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等具有主动转运特征的药物则不适用。 类药性预测方法——五倍律法则(Rule of Five) 应用Bayesian神经网络方法对ACD（Available Chemicals Directory Database）数据库中的3500个化合物和CMC数据库中的3500个化合物，分别作为非类药化合物和类药化合物进行训练。应用训练后的神经网络预测CMC数据库中化合物的类药性，其正确率为90%，而预测ACD数据库中化合物类药性的错误率为10%。为了检验这种方法的可靠性，对MDDR数据库（MDL Drug Data Report）中化合物的类药性进行了预测，预测的正确率约80%。 类药性预测方法——神经网络 1 2 3 4 药物性质与其体内过程间的关系 类药性及其测量方法 类药性预测方法 药动学优化 在先导物结构中引入稳定性基团，发挥空间位阻作用，降低与代谢酶有效结合。以苯氧基丙醇胺为骨架的先导化合物是能选择性作用于心脏的β肾上腺素受体拮抗剂。美托洛尔（metoprolol）的对位甲氧乙基取代基是代谢的主要位置。该反应通过CYP2D6催化，从而使美托洛尔具有很高的代谢清除率。倍他洛尔（betaxolol）中的环丙基不但因其空间位阻能有效阻止与代谢酶的结合，而且和其他烷基相比更难发生氢取代反应。 药动学优化——引入稳定性基团 以延长半衰期为目的，则需优化分布容积。 相对于中性和酸性药物而言，分子中增加碱性中心能够增加分布容积。 氨氯地平（amlodipine）因其具有碱性中心而使药动学性质明显优于弱碱性分子的非洛地平（felodipine）、硝苯地平（nifedipine）及尼群地平（nitrendipine）。 药动学优化——优化分布容积 固体分散体（Solid Dispersion） 包合物（Inclusion Compounds） 微乳（Microemulsions） 乳剂（Emulsion） 微粒（Microparticles） 微囊（Microcapsules）