药物化学中枢神经系统药物课件.ppt

第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs 1. 镇静催眠药 2. 抗癫痫药 3. 抗精神病药 4. 抗抑郁药 5. 镇痛药 6. 中枢兴奋药 第一节 镇静催眠药Sedative-hypnotics 镇静催眠药的定义 镇静催眠药的结构类型： 巴比妥类 苯并二氮杂类 咪唑并吡啶类 异戊巴比妥Amobarbital 理化性质 1.弱酸性，pKa为7.8(碳酸的pKa为6.35) 2. 开环水解 3. 与硝酸银生成二银盐沉淀 4. 与吡啶－硫酸铜生成紫色络合物 体内代谢 1. 饱和直链烃和芳香结构代谢稳定 2. 不饱和烃和第三碳原子易发生氧化代谢,氧化引入羟基 3. 苯环对位羟基化 4. 开环代谢 巴比妥类药物构效关系 1. 作用强弱和起效时间快慢与药物的解离常数pKa和脂水分配系数有关。 常见的巴比妥类药物的pKa和未解离％ 巴比妥类药物的脂水分配系数 1、5，5-双取代基的碳原子总数4～8为好，超过8个会导致惊厥作用。 2、1位氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快。2个N都取代导致惊厥。 3、C-2上的氧用硫取代脂溶性增加起效快。 2. 药物作用持续时间长短与体内代谢稳定性有关。 常见的巴比妥类镇静催眠药 1. 长时效的：巴比妥、苯巴比妥 2. 中时效的：异戊巴比妥、环己巴比妥 3. 短时效的：司可巴比妥、戊巴比妥 4. 超短时效的：海索巴比妥、硫喷妥钠 环己巴比妥比海索巴比妥空间位阻大。 巴比妥类药物的化学合成通法 苯巴比妥的合成 地西泮Diazepam 苯并二氮杂类的发现及结构改造 苯并二氮杂类药物的水解 体内代谢途径和产物 体内代谢除了开环代谢外，还有N-1位去甲基化和C-3位羟基化。不开环的代谢产物仍有活性，如奥沙西泮和替马西泮。代谢产物镇静催眠作用较弱，副作用小，半衰期短，适宜于老年人和肝肾功能不良者。 奥沙西泮和替马西泮Oxazepam and Temazepam 构效关系 七元亚胺内酰胺环是活性必需的,氮原子的位置很重要 1位R2以长链烃基取代可延长作用，如环丙甲基，但活性降低。 3位羟基取代为代谢物，活性降低副作用小 4，5位双键被饱和或并入四氢噁唑环增加镇静和抗抑郁作用 2’，R4引入小的吸电子基如-F，明显增强活性。吸电子作用使4，5位间易开环，卤素可以提高脂溶性，结构中引入1个卤素通常可以使脂水分配系数提高4～20倍。取代基要小，使得与受体作用时的空间位阻小。 7位R引入强吸电子基，如硝基明显增强活性。4，5位间易于开环，属强安定药 在苯并二氮杂类药物的1，2位并上五元含氮杂环如咪唑环和三唑环，得到的化合物减少了七元环的水解，同时增加与受体的亲和力，活性增强。如三唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑等。与氟西泮和氟托西泮不同，1，2位骈入含氮杂环为芳香结构，没有位阻，所以与受体的亲和力增强，活性强。氟西泮、氟托西泮1位引入的脂肪烃在与受体作用时有空间位阻，所以活性低。 三唑仑和阿普唑仑均为短效，1位和4位羟基化代谢，三唑仑作用比阿普唑仑强。 咪达唑仑的咪唑环碱性较强可与强酸成盐，可注射给药，临床作为全身麻醉药，麻醉时间较短。 地西泮的合成 常见的苯并二氮杂药物page12 奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮为短时效药物 氟西泮、氟托西泮为长时效药物 硝西泮、氟硝西泮、溴替唑仑、三唑仑为强效镇静催眠药 而表2－5中唑仑类主要为抗抑郁药 唑吡坦Zolpidem 唑吡坦体内代谢 1. 苯环甲基氧化成羧基 2. 吡啶环甲基氧化为羧基 3. 5位羟基化 阿吡坦和左匹克隆 甲丙氨酯及结构稳定性 第二节 抗癫痫药antiepileptics 抗癫痫药结构类型： 1. 苯并二氮杂类，地西泮 2. 巴比妥类，苯巴比妥 3. 氢化嘧啶二酮类，扑米酮 4. 乙内酰脲类，苯妥英钠 5. 恶唑酮类，三甲双酮 6. 丁二酰亚胺类，苯琥胺 7. 其他类，如卡马西平、普罗加比、丙戊酸钠等 苯妥英钠Phenytoin Sodium 理化性质 1. 烯醇式结构烯显酸性，pKa为8.3。 2. 水解为二苯基脲基乙酸或二苯基氨基乙酸。 3. 与吡啶－硫酸铜作用呈蓝色。 体内代谢 本品在肝脏中代谢，代谢物为无活性的5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲，然后与葡萄糖醛酸结合排出。约20％以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。本品是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的某些药物如甾体激素、口服避孕药、多西环素、维生素D2、氨茶碱等药物的代谢加快，血药浓度降低。苯妥英的代谢酶也可以被单胺氧化酶抑制药:异烟肼、氯霉素、磺胺类药物等抑制，使苯妥英的代谢减慢，可导致中毒。而苯妥英钠与丙戊酸钠合用可互相使对方的代谢加快，不宜合用。 卡马西平Carbamazepine 理化性质