肝衰竭机制和治疗研究进展课件.ppt

肝衰竭的定义 肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征 肝衰竭的分类 肝衰竭的病理生理 肝 衰 竭 发 病 机 制 目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤两大类 化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。 免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性T细胞反应、巨噬细胞的激活、细胞因子、一氧化氮、补体等相关。 ———肠道微生态在肝衰竭 发生发展中的作用 抗生素 免疫抑制剂 肝病等疾病 感染微生态与肝病相关系列研究 动物模型研究（大鼠） 急性肝衰竭模型（30只） 肝脏缺血再灌注模型（36只） 肝移植模型（80只） ———肝衰竭代谢组学研究以寻找 肝衰竭发生发展关键物质 代谢组学 继基因组学、蛋白质组学后，近年兴起的生命学科 主要研究由机体病理生理刺激或遗传变异引起的多参数代谢应答，以及代谢物变化规律 建立了GC-MS研究代谢组学的方法 代谢谱主成分分析判断肝衰竭患者病情 代谢谱与MELD分级比较 慢加急肝衰竭代谢组学研究 潜在标记的代谢通路 人工肝分型 非生物人工肝支持系统(ALSS)设计原理 血液灌流：清除中分子量有毒物质 血浆吸附：吸附胆红素、毒素 血液透析 平衡水、电解质，去除代谢产物 血液滤过 清除中、小物质有毒产物 血浆置换：清除病毒和有毒物质，补充蛋白质、凝血因子，调整血氨基酸比例 选择性血浆置换 普通血浆分离器用于重型肝炎的局限性 血浆置换后球蛋白明显下降 原因是补充的新鲜血浆的球蛋白20g/L(正常值为20-35g/L 将HGF等有益的物质无选择性的除去，可能会影响到肝细胞的再生 小孔径(0.03 μm ) 血浆分离器用于肝衰竭治疗的优点（即选择性血浆置换） * 由于其对球蛋白的筛选系数，避免了血浆置换后的低胶体渗透压及低球蛋白血症 减少了置换的血浆量，一次治疗节约1000的血浆 由于HGF在体内以分子量200万道尔顿的形式存在，利用小孔径血浆分离器的应用减少了肝细胞生长因子的减少 小孔径血浆分离器在应用中的另一个优点是：跨膜压非常平稳 进展－－血浆透析滤过Plasma Dia-filtration (PDF) 将血浆置换与血液透析、血液滤过等结合起来联合应用 清除向血管内移动较慢的物质 可设定脱水量，控制体内水分量 血浆使用量减少，仅为PE使用量的一半（1600ml） 非生物型ALSS方案组合 ALSS治疗重型肝炎疗效 自1986年以来，浙医一院应用ALSS治疗重型肝炎1000余例（3600余例次），显著降低重型肝炎病死率 人工肝治疗的标准化和规范化 全国非生物型人工肝开展情况（1） 截至2005年，我国大陆所有省市均已开展非生物型人工肝治疗 治疗例数：从2000年起至今共治疗例数20662例 治疗效果：重肝治愈好转率高至60%以上 全国非生物型人工肝开展情况（2） 治疗方法 ALSS：14932例 血浆置换：4373例 血液滤过：290例 活性炭/树脂吸附：71例 胆红素吸附：426例 MARS ：450例 混合人工肝：120例 生物型人工肝研究进展 四步灌流法提高了肝细胞活率（96%）、得率（5.3X107/g）和贴壁率（90%） 人源性永生化肝细胞系构建研究 在建成HepLL基础上，又建立人源性永生化肝细胞系2株（HepLi－2、3）和猪永生化肝细胞系3株（HepLP－1、2、3） HepLL系列肝细胞系已被多家研究机构（上海交大、上海肿瘤研究所等）应用于科学研究 利用经胶原改性的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)为构建仿生支架进行原代人肝细胞培养 PLGA支架可明显促进肝细胞的贴壁和增殖 提高肝细胞白蛋白的合成、氨的清除与尿素合成 肝细胞体外大规模培养、冻存研究 微囊化肝细胞的大规模培养 AC(海藻酸钠－壳聚糖)微囊包裹HepLL细胞 置于转瓶培养仪匀速旋转培养 Hep LL细胞随着时间延长，集聚成球，逐渐增多增大 生物反应器研究 理想生物反应器 膜或支架材料等具有良好的生物相容性，便于肝细胞黏附、聚集 良好的物质交换效能 易于“放大”，能够容纳至少1010个肝细胞 问 题 与 展 望 肝衰竭依然是临床诊治的重要问题 肝衰竭的发生发展机制需深入研究 非生物型人工肝，人工肝联合肝移植治疗肝衰竭疗效确切 人工肝尤其是生物型人工肝用肝细胞源和生物反应器研究有待突破 典型病例 男性，42岁，罹患重型肝炎、肝性脑病3期，分别于移植前21、17、14、7、1天 接受5次ALSS治疗，肝功能和全身情况改善