多肽与蛋质类药物.ppt

第十三章 多肽与蛋白质类药物 第一节 概述 一、基本概念 多肽类生化药物是以多肽激素和多肽细胞生长因子为主的一大类内源性活性成分。 1953年，人工合成了第一个有生物活性的多肽—催产素。 20世纪五十年代脑垂体分泌的多肽激素 60年代控制脑垂体激素分泌的各种多肽激素 70年代神经肽，胃肠道激素。 蛋白质生化药物包括蛋白质类激素、蛋白质细胞生长调节因子、血浆蛋白质类、黏蛋白、胶原蛋白、蛋白酶抑制剂等，其作用方式从对机体各系统和细胞生长的调节，扩展到被动免疫、替代疗法和抗凝血等。 细胞生长调节因子在体内和体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调控作用的一类物质。 许多生长因子在靶细胞上有特异性受体，仅微量就有较强的生理活性。 生物技术在该类中的应用 基因工程技术制造胰岛素、干扰素、白介素、生长素、EPO等实现了工业化，发展方向为转基因动植物。 许多活性蛋白质、多肽都是由无活性的蛋白质前体，经过酶的加工剪切转化而来的有共同的来源，相似的结构，保留着若干彼此所特有的生物活性。研究活性多肽结构与功能的关系及活性多肽之间结构的异同与其活性的关系，将有助于设计和研制新的活性多肽药物。 对蛋白质类药物进行结构修饰。 第二节 多肽类药物的制备 活性多肽是生化药物中非常活跃的一个领域，生物体内已知的活性多肽主要是从内分泌腺、组织器官、分泌细胞和体液中产生或获得的。 多肽药物的种类 1、多肽激素 促皮质素、胃泌素、胸腺索 2、多肽类细胞生长调节因子 表皮生长因子、转移因子等 3、其他生化药物 蜂毒、蛇毒、各种水解物 二、主要多肽类药物的制备 （一）胸腺激素（Thymus hormones） 胸腺是一个激素分泌器官，对免疫功能有多方面的影响。胸腺依赖性的淋巴细胞群——T细胞直接参与有关免疫反应。 胸腺对T细胞发育的控制，主要通过由胸腺所产生的一系列胸腺激素，促使T细胞的前身细胞——前T细胞分化、增殖、成熟为T细胞的各种功能亚群，由此控制调节免疫反应的质与量。现已知某些免疫缺陷病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤以及老年性退化性病变等皆与胸腺功能的减退及血中胸腺激素水平的降低有关。 胸腺激素制剂总的说来都与调节免疫功能有关 （1）结构和性质 胸腺素组分5是由在80℃热稳定的40~50种多肽组成的混合物，分子量在1000～15000之间，等电点在3.5～9.5之间。 为了便于不同实验室对这些多肽的鉴别和比较，根据它们的等电点以及在等电聚焦分离时的顺序而命名。共分三个区域：α区包括等电点低于5.0的组分，β区包括等电点在5.0～7.0之间的组分，γ区则指其等电点在7.0以上者（此区内组分很少）。对分离的多肽进行免疫活性测定，有活性的称为胸腺素。 （2）工艺过程 提取 匀浆、离心 加热去杂蛋白 提取液80℃加热15min， 沉淀 -10℃丙酮， 超滤 取分子量在15000以下的超滤液。 脱盐、干燥 超滤液经Sephadex G-25脱盐后，冷冻干燥得胸腺素。 （3）检验方法：活力测定：E-玫瑰花结升高百分数不得低于10％；分子量15000以下。 （4）作用与用途：为免疫调节剂。 （三）降钙素（Calcitonin， CT） 1、结构和性质 降钙素是一种调节血钙浓度的多肽激素， 由甲状腺内的滤泡旁细胞（C细胞）分泌。 抑制破骨细胞活力，阻止钙从骨中释放，降低血钙。 临床用于：骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进、成人高血钙症、畸形性骨炎 是由32个氨基酸残基组成的单链多肽，N端半胱氨酸与7位半胱暗算形成二硫键，C端为脯氨酸，降钙素肽链的脯氨酸端与生物活性有密切的关系，去掉脯氨酸则失活。 降钙素分子量约3500，溶于水和碱性溶液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿、乙醚、苯、异丙醇及四氯化碳等，难溶于有机酸。水溶液中2~7℃ 可保存7天。 降钙素在人及哺乳动物体内，主要存在于甲状腺、甲状旁腺、胸腺和肾上腺等组织中，鱼类则在鲑、鳗、鳟等的终鳃体里含量较多。各种不同动物来源的降钙素，氨基酸排列顺序有些差异。 制造降钙素的原料主要有猪甲状腺和鲑、鳗的心脏或心包膜。 第三节 蛋白类药物的制备 一、概述 包括动、植物来源和应用生物技术研究开发的具有一定生物活性，用于防治和诊断人类、动物和植物疾病的蛋白质产品。其中动物来源的包括各种血液制品、组织细胞合成分泌或从组织器官提取的如干扰素，各种蛋白质类激素、明胶、鱼精蛋白等；植物来源的如植物凝集素、天花粉蛋白、植物毒蛋白等；应用生物技术开发、已投放和可望近期内投放市场的医药产品包括基