ppt-长QT综合征的分子致病机制.ppt

分类 获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome,ALQTS）和遗传性长QT综合征（congenital or inherited long QT syndrome，CLQTS） ALQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有关。 遗传性或先天性LQTS，也称狭义的LQTS，是一种遗传性疾病，按照是否伴有耳聋又可区分为两种形式：Romano-Ward（RWS）综合征和Jervell-Lange- Nielsen（JLN）综合征。 RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传（AD），患者只有ECG上 QT间期延长。临床表现包括晕厥、猝死、癫痫等。 JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传（AR），兼有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥、心律失常和心脏性猝死等恶性事件的概率也高。 发病率 Schwartz等 2009年发表研究，在43080个白种婴儿中，共确诊17人为LQTS受累者，发病率1/2534。 考虑到QTc介于451至470ms的部分个体未进行基因筛查，作者提出LQTS实际发病率约为1/2000。 按照这个比率估算，我国约 有65万左右的LQTS患者。 小结 LQTS已有13个亚型，但主要为LQT1-3； 主要致病基因为编码离子通道（Na+、K+、Ca++）亚单位基因，也有转运或调节基因； JLNS多为KCNQ1基因复合杂合突变引起； 基因型-表型的关系有待进一步研究； 获得性LQTS多与HERG基因有关； 编码激酶A锚定蛋白 （Yotiao）的 AKAP9基因上S1570L错义突变引起 LQT11 IKs/Yotiao复合物的示意图。 红色箭头所示LQTS相关突变 S1570L 位于靠近CT-BD的位置。 S1570L-Yotiao 明显抑制IKs 通道对cAMP 的功能反应 (引自 Chen L, 等.2007) 编码?-互生蛋白（syntrophin） 的SNTA1基因突变A390V引起LQT12 SCN5A, SNTA1, nNOS,和PMCA4b组成钠通道大分子复合物的示意图。A390V突变通过干扰PMCA4b与复合物的连接释放nNOS抑制，引起SCN5A的S-亚硝基化，导致晚钠电流的增加，最终引起QT间期延长。 INa 编码IKAch通道的基因Kir3.4变异引起LQTS13伴房颤 IKAch LQT13 IKAch Kir3.4 42 85 59 80 53 156 基因型？ C A B A605-2AG (D202sp). G 815 A （G272D） I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 B June22 2009 Sept.26 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A Oct.17 2008 June22 2009 Sept.26 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 B July4 2009 Sept.22 2006 Aug.9 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A RWS: 16-y-o female JLNS: 46-y-o male C B C574T (R192C) G569A (R190Q) G1032A (344sp) Mar.9 2010 Aug.2 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A B 1117-1118ins86 (A372fs+9X) 1319 delT (V439fs+25X ) A B HERG基因模型显示内孔道氨基酸和药物偶联部位，左侧为关闭状态，右侧为开放状态。药物偶联部位：Val625（紫色）; Ser624（褐色）;Thr623（黑色）; Gly648（橙色）; Tyr652（深蓝色）; Phe656（红色）; Val659（淡蓝色） 获得性LQTS的主要分子机制 阻滞HERG导致心源性猝死的机制 长QT综合征的分子致病机制 李翠兰 北京大学人民医院 中国心律学会2011年会-北京 定义 长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS）指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP），晕厥和猝死的一组综合征。 LQTS是第一个被发现的离子通道病。