专题 癌基因与抑癌基因..ppt

癌基因与抑癌基因研究进展 第一节 肿瘤的发生机制 1、RNA肿瘤病毒（逆转录病毒）  （1）RNA肿瘤病毒的分类 根据感染宿主后肿瘤发生快慢分类： 1、急性转化病毒 Rouse Sarcoma Virus（Rouse肉瘤病毒） 潜伏期短（数周）、可以使培养的细胞癌变。 2、慢性转化病毒 Avian Leukosis Virus（禽白血病病毒 ） 潜伏期长、不能使培养细胞发生癌变。 RNA肿瘤病毒是通过激活细胞的原癌基因来起作用的。 ①逆转录病毒与细胞癌基因活化 RNA病毒 原癌基因结构异常 癌变 （四）原癌基因的活化机制 1. 基因重排 2. 基因扩增 3. 点突变 4. 其它调控的异常 1、基因重排 (1) 插入具有高活性的启动子或增强子，使 原癌基因持久、过量地表达 (2) 负调控区的失活或丢失　 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达 插入的启动子或增强子来自细胞外（外源性） 如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入 c-myc 的旁侧（5’或3’端），使c-myc过量表达 插入的启动子或增强子来自细胞内（内源性） 如：内源性逆转录病毒的LTR 染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子 人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活: c-myc基因定位于8q24， Ig ?、Ig ?、Ig λ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11 c-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使 c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生 (2) 负调控区的失活或丢失 小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区 人c-myc的负调控区在5’端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区有多点突变或部分丢失 虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区（并不是个别现象），因而使原癌基因被激活的可能性大为减少 2、点突变　　 3、基因扩增　 基因扩增，可导致基因过量表达 基因扩增一般被认为与恶性演进有关，未必是恶性早期的改变 在人体肿瘤中，如： 人肝癌中出现 N-ras 重排及其基因扩增 小细胞肺癌中 c-myc 及 L-myc 基因扩增与癌转移可能有关 神经母细胞瘤中 N-myc 基因扩增明显与病程发展有关 4、其它调控的异常　　　　 反式（Trans）调控系统 转录后的调控异常 反式（Trans）调控系统 已证明某些基因产物可影响其它基因的转录，如： 病毒HTLV-Ⅰ，Ⅱ中TAT（LOR）区 SV40中的某些片段 RSV的gag区 原癌基因很可能会接受其它基因（包括病毒的基因产物）的控制或影响 如： v-myc 进入细胞后，可关闭细胞本身c-myc的表达，同时，c-myc激活后亦可使另一个正常表达的 c-myc 等位基因关闭，提示：myc 产物或由myc 诱导产生的物质对c-myc的转录发生Trans的负控制 转录后的调控异常? 成纤维细胞经生长因子处理后，结果： c-myc 的mRNA量增高 转录水平并不改变 说明：mRNA转录后加工或稳定性的改变 基因的转录后调控：当前了解甚少，原癌基因的转录后调控的异常了解的更少 ras 癌基因家族 正常ras蛋白具有以下特点： （二）ras基因异常与细胞恶性转化 ras蛋白信号通路出现异常导致细胞恶性转化 （三）ras 基因与人类肿瘤 对癌基因与抗癌基因的评论 如果说癌基因是一个涵义混乱不确切的命名，抗癌基因是同样的模糊不清 所谓癌基因与抗癌基因都是一大类控制细胞生长和分化的基因，对其单个基因来说，它的产物所具有的功能因细胞种类甚至细胞发育阶段而异 1．癌基因与抗癌基因的相对意义: 同一种癌基因及其产物，在不同细胞中可起完全  相反的作用 最典型的例子是ras基因及其产物p21。在成纤维细胞中已有充分证据说明，微量注入p21蛋白能使细胞迅速进入S期和开始分裂。人ras基因可使成纤维细胞和某些上皮细胞恶变。但对点突变的嗜铬细胞瘤pc12细胞，将ras基因引入或微量注射p21使恶性细胞停止分裂并开始分化。 src基因对鸡成纤维细胞中的致癌作用是确定无疑的，但在胚胎发育过程中，src基因的表达神经系统的分化密切相关，估计这样的例子可能不尽是个别的 从生物学意义上来说，ras基因对成纤维细胞来说是癌基因，对交感神经切来源的pc12来说是抗癌基因。 同一基因的产物，是促进生长或抑制生长，是抗癌还是致癌，似乎不取决于该基因的本身，而决