ⅱa和选择性ⅹa抑制剂的必威体育精装版研究.ppt

抗凝药物的发展简史 30年代普通肝素进入临床应用 80年代低分子肝素进入临床 理想抗凝药物的特点 Xa因子－理想的作用靶点 Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。 一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。 Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。 Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。 2002年磺达肝癸钠进入临床 磺达肝癸钠 借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 －只抑制游离的Xa因子 皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2–4.9% vs. 3–5.3%) 无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比： 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008) 2004年希美加群进入临床 Ⅱa和选择性Ⅹa抑制剂的抗凝血机制 Ⅱa和选择性Ⅹa抑制剂的分子结构 2008年达比加群 — 直接IIa抑制剂 华法令与达比加群RE-LY研究 18113例病人参与、随访2年的RE-LY研究表明： 华法令与达比加群相比中风与栓塞的发生率分别是1.69% vs 1.11% 150mg Bid，主要出血率3.36% vs 3.11% 150mg Bid； 2.71% 110mg Bid,( P0.01） 华法令与达比加群RE-COVER研究 另一个著名2500例病人参与的随机、双盲RE-COVER研究表明：平均9天的治疗中， 达比加群150mg Bid, 华法令按INR 2.0-3.0维持给药，其发X血栓栓塞分别为2.4% vs 2.1%，主要出血事件1.6% vs 1.9%， 证明疗效相似，达比加群除不需血液监测，固定口服给药外, 出血风险相对较小。 达比加群（Dabigatran）常见不良反应 如同其它被批准的抗凝血药，出血，包括危及生命和致命出血，是用Pradaxa治疗患者中报道的最常见不良反应。 胃肠道症状，包括胃内不适感(消化不良), 胃痛, 恶心, 心灼热,和还报道胃气胀。 达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似 达比加群III期临床试验的汇集分析 RE-MODEL: 全膝关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 RE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE: 全髋关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂 商品名：拜瑞妥（Xarelto?) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程 Ⅱa和选择性Ⅹa抑制剂的分子结构 研发和评价中的Ⅹa因子抑制剂 包括利伐沙班(Rivaroxaban) 雷扎沙班 (Razaxaban) 阿哌沙班(Apixaban) LY517717 均为口服的选择性直接Ⅹa因子抑制剂 2008年利伐沙班进入临床 利伐沙班—直接Xa因子抑制剂 利伐沙班(拜瑞妥)具有可预测的药代动力学性质 生物利用度高 (10mg，接近80%) 快速起效（给药后2－4小时血药浓度达峰值） 平均终末半衰期 9－13小时（≥60岁老年人：11－13小时） 与药物之间相互作用小 双通道排泄 2/3以无活从肾脏排泄 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物 不受食物影响 无需凝血功能监测 利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究） 在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的 利伐沙班可以固定剂量给药 基于I、II期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量： 年龄( 研究范围：18–94 岁) 性别 体重 (研究范围 ：37–173 kg ) 轻－中度肾功能损害 (50–80 ml/min, 轻度损害; 30–49 ml/min, 中度损害) 轻度肝损 (Child–Pugh A) 利伐沙班能否与其他药物联用？ 下列药物全身应用时，不推荐同时给予利伐沙班： 吡咯类抗真菌药 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑 HIV蛋白酶抑制剂 拜瑞妥可与氟康唑谨慎地合并使用 拜瑞妥与下列药