医学类-表观遗传的生化机理及应用前景.ppt

表观遗传的生化机理及应用前景 主要内容： 表观遗传简介 表观遗传调控机制 理论研究意义及前景 实际应用前景 表观遗传学（Epigenetics）？ Epigenetics refers to heritable alterations in gene expression that do not entail changes in nucleotide sequence. 表观遗传学是指不需要核苷酸序列变异的基因表达的可遗传改变。 表观遗传变异是如何实现的？？？ Epigenetic effects can be complished by several self-reinforcing and interrelated covalent modifications on DNA and/or chromosomal proteins, such as DNA methylation and histone modifications, and by chromatin remodeling, such as repositioning of nucleosomes. These heritable modifications are collectively termed “epigenetic codes” (reviewed in Richards and Elgin, 2002). 表观遗传调控机制 DNA 甲基化 DNA methylation 组蛋白共价修饰 Covalent modifications in Histone 染色体重塑 Chromatin remodeling 非编码RNA调控 基因表达重新编程 DNA 甲基化 DNA 甲基化是在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，Dnmt)的作用下，以s一腺苷甲硫氨酸(sAM)为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上。甲基化的胞嘧啶多位于CpG岛上，CpG 岛是CpG集中的区域，约1 kb长，人类及哺乳动物体内约90%发生在CpG 岛。启动子区域富含CpG序列，故易发生甲基化。DNA甲基化可以在转录水平抑制基因的表达。 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式。 甲基化也是一个可逆的过程 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默(gene silence)相关联； 而非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化(gene activation)相关联。而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关联。 组蛋白的共价修饰 乙酰化/去乙酰化 acetylation/deacetylation 甲基化（ H3-Lys9） methylation 磷酸化 ADP核苷酸化 糖基化、泛素化、羰基化等 组蛋白乙酰化/去乙酰化 组蛋白乙酰化也是一可逆的动态过程。组蛋白乙酰基转移酶(HAT) 将乙酰辅酶A 乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端上特定赖氨酸残基的ε2氨基基团。这些赖氨酸的乙酰化导致电荷的中和以及DNA 与组蛋白的分离,使核小体DNA 易于接近转录因子。在此种情况下,其他因子就可乘虚而入结合于DNA 上。  染色质是由DNA双链缠绕组蛋白及非组蛋白形成。组蛋白乙酰化后染色体处于开放状态有利于转录，且与乙酰化的组蛋白相联的DNA 片段上的基因活化_4 ；反之，组蛋白脱乙酰化可使基因表达沉默 磷酸化 ATP-核苷酸化 染色质重塑 指染色质位置和结构的变化。主要涉及密集的染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压缩，从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用蛋白（转录因子）与之结合提供了一种称为可接近性（accesibility）的状态。这一过程由两类结构介导：ATP依赖型核小体重塑复合体和组蛋白修饰复合体。前者通过水解作用改变核小体构型；后者对核心组蛋白N端尾部的共价修饰进行催化其中还有I型DNA酶（DNase I）超敏性的改变。 前景展望 了解人类发育机制本质, 影响免疫细胞分化和功能。免疫学中表观遗传学调控所发挥的影响，波及基因、细胞和应答等不同的水平。 基因组进化 表观遗传修饰的环境因子敏感性也许可以用来解释遗传学上完全一样的个体（如双生子）在不同的环境中可以产生明显的表型差异，也提示表观遗传修饰的可遗传性在基因和环境的相互作用中起着重要的作用。 表观遗传研究过程中还形成了表观遗传修饰，表观遗传突变，表观等位基因(epiallele