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肉毒素治疗慢性疼痛的进展 ChineseJournalofPainMedicine2007,13,(5 肉毒素治疗慢性疼痛的进展 何明伟倪家骧 (首都医科大学宣武医院疼痛科,北京) 肉毒素是厌氧菌梭菌属肉毒杆菌释放的一种外 毒素,共有8个血清型(A,B,C1,c2,D,E,F, G);各型肉毒素在细胞内的作用机制相似.研究较 多的是A,B两种亚型,A型活性强,作用时问长,临 床应用以A型为主.肉毒素一A结合于突触前神经 末梢,通过胞饮作用进入细胞,与其中相关蛋白质结 合,抑制突触小泡中乙酰胆碱的释放,阻断神经肌肉 接头信号传递.这一作用使其用于治疗许多与肌肉 痉挛相关的疾病,如麻痹性斜视,眼睑痉挛,面肌痉 挛和颈部张力失常等. 最近研究发现肉毒素.A除了抑制突触小泡中 乙酰胆碱的释放外,对其它神经递质释放,包括谷 氨酸(Glu),P物质(sp)等也有一定的影响;而 且还发现,皮下注射肉毒素可以减轻辣椒素诱发的 痛觉超敏现象,推测肉毒素可能是通过对痛觉感受 器的影响发挥作用J.目前,肉毒素-A在临床上已 应用于很多慢性疼痛疾病的治疗,初见成效. 1.基础研究 (1)抑制谷氨酸释放:谷氨酸通过外周传人纤 维的谷氨酸受体刺激局部伤害性神经元引起疼痛. 局部炎症能增加伤害性感觉神经末梢谷氨酸受体的 数目.使用外源性的谷氨酸可以激活这些受体,导 致大鼠和人体的伤害性行为j.福尔马林可导致 局部谷氨酸释放增多,诱发疼痛.Cui等对福尔马 林诱发的大鼠疼痛模型进行了研究,结果发现用肉 毒素-A预处理的大鼠脚爪中谷氨酸量显着降低,不 同剂量组的研究显示,肉毒素.A对谷氨酸的抑制作 用有剂量依赖性j. (2)对神经阻滞效果及病理形态的研究:Kim 等发现颈交感神经节注射肉毒素一A可导致瞳孔 缩小,这种抑制颈交感神经传导的作用呈现剂量依 赖性,随后的病理研究结果显示试验组与对照组神 经细胞形态及组织结构改变无统计学意义,说明肉 毒素-A的这种神经阻滞作用呈现功能性的改变.这 提示肉毒素-A作为一种神经破坏药对交感神经相 关性疼痛是有效,安全的,有可能作为一种交感神经 抑制药用于临床. 2.临床研究肉毒素-A用于治疗肌肉痉挛性 疾病已2O余年,临床上取得了令人鼓舞的效果.在 疼痛治疗领域内,尤其是在治疗头痛,肌筋膜痛综合 征及其它软组织疼痛中,国外已广泛应用于临床,而 国内尚处于临床研究中. (1)头痛:头痛很常见,但对于头痛的认识还远 远不够,这使得头痛的治疗一直处于探索状态.最 近,作为一种新型治疗头痛的药物,肉毒素-A备受 关注,人们对各种剂量下治疗各种类型的头痛进行 了细致研究.Silberstein等研究两种剂量(25u,75 u)肉毒素.A局部注射治疗123位头痛患者...在 随后三个月的随访中,低剂量组疼痛发作平均为1. 88次,每月,低于空白对照组(P=0.041),呕吐的发 生次数明显低于对照组(P=0.012);而高剂量组无 论是疼痛还是呕吐的发作次数均明显高于对照组. 这一结果表明,肉毒素-A治疗头痛是有效的,但需 要合适的剂量.剂量过大,不但不能有效缓解症状, 而且还会增加副反应的发生率.Tepper等对100例 顽固性头痛患者的治疗结果进行了回顾性分析. 他们将100U肉毒素-A分别注射到额肌,颞肌,皱 眉肌,降眉问肌,半棘肌,斜方肌等肌肉的全部或一 部分,用头痛功能评分表(MIDAS)进行评定.结果 注射肉毒素-A后的第一个月,疼痛的发作天数由 28.2天降至14.2天,头痛严重发作的天数由7.4 天降至2.6天,差别有统计学意义,注射后3个月的 随访结果也支持这一结论.Smuts等_1人对1O例 偏头痛病人的皱眉肌肉分别进行了2Ou肉毒素A 注射,在2个月随访中,有7位患者疼痛发作次数减 少50%以上., 并不是所有的研究结果都表明肉毒素.A有效. Evers等将6O名偏头痛的患者进行双盲随机分 组,分别在额部及颈部局部注射生理盐水(对照 组),16u肉毒素一A和100U肉毒素.A.注射后3 个月的随访结果显示,治疗组的头痛症状缓解50% 的患者有30%,而对照组的比例为25%,三组治疗 效果之问差异没有统计学意义(P=0.921).且16U 及100U组副反应发生率明显高于对照组. 上面这些研究结果告诉我们,肉毒素-A治疗顽 固性头痛基本上是有效的,但具体治疗方案,如给药 剂量,给药间隔时间,注射部位,联合用药及适应症 的选择等还有待于进一步探讨. (2)肌筋膜痛综合征:肌筋膜痛综合征是一种 定位明确的骨骼肌疼痛,发病范围广,累及肌肉多, 一 般位置较深且伴有局部压痛,治疗难度大.目前 甾体类,非甾体类抗炎药及抗抑郁药的治疗效果都 不理想.随着肉毒素.A在治疗慢性疼痛的研究不 断加深,肉毒素.A对肌筋膜痛综合征的治疗