乙型肝炎病毒耐及其管理共识.ppt

同样，ADV耐药后也影响TDF效果，所以耐药发生以后会增加后续治疗难度，限制再治疗的选择 * 耐药还将增加长期治疗的医疗成本。 * 共识的第二部分介绍了核苷酸类似物耐药的相关定义 * 共识介绍了耐药突变与S基因突变产生的影响，由于在ＨＢＶ 基因组中，病毒聚合酶编码基因与包膜蛋白编码基因（S） 的开放读码框（ＯＲＦ）存在重叠，S基因完全被聚合酶基因覆盖，ＮＡｓ治疗诱导的聚合酶编码基因的耐药突变，可能使编码ＨＢＶ 表面抗原（ＨＢｓＡｇ）的S基因发生突变，从而导致ＨＢｓＡｇ抗原性、结构或病毒适应性发生变化，产生免疫逃逸突变株等，具有潜在致癌性。 * ＨＢＶ 聚合酶基因的耐药突变，如ｒｔＡ１８１Ｔ 和ｒｔＭ２０４Ｉ，极少数可引起S基因的无义突变（分别对应ｓＷ１７２ 和ｓＷ１９６ ）， 在犛基因上提前产生１个终止密码子，生成截短的Ｓ蛋白。体外细胞和动物研究显示，ｒｔＡ１８１Ｔ／ｓＷ１７２ 突变毒株病毒颗粒分泌异常，使截短的S蛋白在细胞内聚集， 并使野生型毒株的分泌显著下降，导致细胞外低病毒载量，此时若仅根据血清病毒载量来判断病毒学突破，往往不能发现耐药相关突变。动物实验结果显示，截短的Ｓ蛋白具有潜在致癌性 * 根据原发耐药的特点以及目前的认识，将耐药分成五种模式（通路）。第一种是L型核苷的耐药模式，L型核苷是LAM和LdT，204位点突变后，这两种药物就都不能再使用了。若在此基础上再使用ETV，耐药发生率也会高于ETV初治患者。第二种是无环磷酸盐的耐药模式，236位点突变后，ADV就不能用了，其它几种药物还是可以用的。第三种是耐药谱特别广的181位点突变，181位点突变后，除了ETV，其它几种药物都会出现不同程度的耐药。如果把第二种和第三种联合在一起，临床上也会发现这样的毒株，就是第四种，及236联合181位点的突变，成为双重耐药模式，在双重耐药模式下，至少在体外实验中可以看到TDF的敏感性进一步下降。最后一种就是ETV初治的耐药模式，我们知道ETV至少需要三个位点同时突变才会发生耐药，及180和204位点，加上其它一个位点突变 * 病毒学突破是耐药最早的临床表现。发生病毒学突破后，９０％以上的患者可出现生物化学突破。如不及时挽救治疗， 可发生病毒学反弹和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。依从性差和／或病毒耐药是ＮＡｓ治疗时出现病毒学突破的主要因素。在病毒学突破前已可检测到基因型耐药和表型耐药。不是所有病毒学突破均由抗病毒耐药突变引起，必须进行确证 * 开始ＮＡｓ治疗前， 应对患者进行基线ＨＢＶＤＮＡ 定量检测，判断治疗适应证和预测疗效。在治疗期间，应至少每３ 个月检测１ 次ＨＢＶ ＤＮＡ水平。获得完全病毒学应答后，可隔３～６ 个月检测１次。 常用的基因型耐药检测方法有：PCR产物直接测序法，灵敏度低，最低检测限为20% ；PCR产物克隆测序法，其灵敏度较高，但操作相对较复杂，费用较高； 限制性片段长度多态性技术 (RFLP)，灵敏度高，最低检测限为5%；线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA)，灵敏度高，最低检测限为5% * 接下来说一下耐药管理： 原发性无应答指的是的在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月 (12周) 时，HBV DNA下降小于 1 log IU/ml1。无论用哪种ＮＡｓ治疗慢性乙型肝炎，发生原发无应答时均应检查患者的依从性。如确认依从性良好，可进行ＨＢＶ ＲＴ 区测序，以鉴定可能存在的耐药突变，针对性地早期更换成更有效的药物。如ＮＡｓ初治患者， 用ＡＤＶ治疗时出现原发无应答， 优先推荐改用ＥＴＶ 或ＴＤＦ， 或加用ＬＡＭ 或ＬｄＴ。用ＥＴＶ、ＬＡＭ、ＬｄＴ 治疗原发无应答者，可选择加用ＡＤＶ，也可换用或加用ＴＤＦ * 现在看一下低基因屏障药物部分应答的耐药管理。部分病毒学应答是指在依从性良好的情况下，治疗至6个月 (24周) 时，仍能检测到HBV DNA，但下降大于1 log IU/ml1 所有ＮＡｓ治疗时均可出现部分病毒学应答。同样，在出现部分病毒学应答时，首先需检查患者的依从性［２，４５］，随后根据药物的抗病毒疗效和耐药基因屏障，调整治疗方案。对ＬＡＭ、ＬｄＴ 治疗２４ 周部分应答者， 可加用ＡＤＶ，或换用ＴＤＦ。对ＡＤＶ 治疗４８周时出现部分病毒学应答，必须考虑换用更强效的药物（优先选择无交叉耐药者）或加用另外１个无交叉耐药的ＮＡｓ。值得注意的是，联合治疗后， 如果不能迅速使ＨＢＶ ＤＮＡ 降到不可测水平以下，发生耐药的风险仍然较大 * 那么高基因屏障药物呢？一项针对ETV治疗慢性乙型肝炎长期疗效的研究显示，无论48周应答如何，绝大多数接受ETV治疗的患者都在后续治疗中达到病毒学应答 * ETV治疗48周时出现部分病毒学应答的处理尚存在争议，可根据患者的基线HB