兽用化学药物稳定性的研究技术指导原则.doc

兽用化学药物稳定性研究技术指导原则（兽药研究技术指导原则之7）来源 中国兽药监察所 中国兽药信息网编辑 南宁兽药科技网Dongy 2010-9-51 概 述兽用化学药物的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、光照等）下稳定性的研究，掌握兽药质量随时间变化的规律，为兽药的生产、包装、运输、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。稳定性研究是兽药质量控制研究的主要内容之一，与兽药质量研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿兽药研究与开发全的过程，一般始于兽药的临床前研究，在兽药临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。2 稳定性研究的设计要求稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。稳定性研究包括影响因素试验、加速试验和长期试验。原料药需进行影响因素试验、加速试验和长期试验；制剂需进行影响因素试验中的光照试验、加速试验和长期试验。2-1 样品的批次和规模影响因素试验采用1批样品进行，加速试验和长期试验均采用3批样品进行。稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与最终生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺、设备也应与最终生产规模一致。稳定性研究中，原料药的批量应达到中试规模的要求；质量应既代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。口服固体制剂如片剂、胶囊剂应不少于10000个制剂单位，预混剂、可溶性粉剂不少于200公斤。大体积包装的制剂（如静脉输液等）批量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。制剂质量应能代表规模生产时的质量2-2 包装及放置条件稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，应充分考虑到药物在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果的基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。2-3 考察时间点由于稳定性研究的目的是考察兽药质量随时间变化的规律，因此研究中需要设置多个时间点考察样品的质量变化。考察时间点应根据兽药的理化性质、稳定性趋势设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑兽药的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的兽药，应适当增加考察时间点。2-4 考察项目稳定性研究的考察项目应选择在兽药保存期间易于变化，并有可能影响兽药的质量、安全性和有效性的项目，具体品种的考察项目设置应结合兽药的特性进行。稳定性研究中如样品发生了显著变化，试验应中止，改变试验条件后再进行。2-4-1 原料药的“显著变化”应包括：2-4-1.1 性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出拟定的标准规定，晶型、水分等变化超出拟定的标准规定。2-4-1.2 含量测定超出拟定的标准规定。2-4-1.3 有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出拟定的标准规定。2-4-1.4 结晶水发生变化。2-5 药物制剂的“显著变化 包括：2-5.1 含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。2-5.2 任何一个降解产物超出拟定的标准规定。2-5.3 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、再混悬能力、结块、硬度等）超出拟定的标准规定。2-5.4 pH 值超出拟定的标准规定；2-5.5 制剂溶出度或释放度超出拟定的标准规定。2-6 分析方法评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。3 稳定性研究的试验方法根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容分为影响因素试验、加速试验、长期试验等。3-1 影响因素试验在剧烈条件下进行影响因素试验，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。影响因素试验包括高温、高湿、强光照射试验。试验时将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。对于制剂产品，则将最小包装的产品，单层排列置试验条件下进行强光照射试验。如试