微波辅助担体试剂於雪梨酮取代咪唑衍生物之合成的研究.docVIP

微波輔助擔體試劑於雪梨酮取代咪唑衍生物之合成研究施美秀* , 蔡政華, 王宜淳, 謝孟吟, 韋佳吟, 林冠伶南台科技大學化材系,台南,台灣meihsius@mail.stut.edu.tw咪唑化合物最為人所樂道的乃其抗黴菌活性，不僅具一般抗黴菌作用，更可進一步達到殺菌效果1；目前具高效能的醫療用抗黴菌劑皆為合成的咪唑衍生物，故此類化合物的開發研究，正好能改善黴菌感染的醫療，並對病人提供更佳的治療。本研究首先利用傳統加熱方式，分別將3-芳香基-4-甲醯雪梨酮1a-d、二苯乙二酮衍生物2a-d以及醋酸銨在醋酸溶液下反應，生成各類型的雪梨酮取代咪唑衍生物3a-6d。或除了利用醋酸銨作為氨的來源外，亦於上述反應混合液中加入欲環化的各種胺類7a-d，可進一步獲致各種不同的1-取代基-2-雪梨酮取代咪唑衍生物8a-10a。但由於反應時間較長，若利用擔體試劑的特點，在微波的佐助下進行反應，期能發揮微波佐助擔體試劑的反應效果2-4。 一﹑前言 咪唑化合物主要的藥理活性為抗黴菌、抗腫瘤、抗甲狀腺機能亢進等，而最為人所樂道的乃其抗黴菌活性。黴菌感染在皮膚科、婦產科一向很多，但治療黴菌感染的藥品卻不像治療細菌感染者那樣種類齊全，有時碰到嚴重的病例即毫無辦法。雖然可藉外用藥來控制皮膚的感染，但對於全身性的黴菌病(system mycosis)，如果對其他類的抗黴藥已有抗性或不耐時，則只好束手讓病況繼續惡化下去，所以抗黴菌劑的開發亦是醫藥化學重要的課題。目前醫療用的黴克朗(Mecozol)毎克含有200 mg的克多可那唑(Ketoconazole)，克多可那唑是一種合成的咪唑類抗黴菌劑，口服後對皮膚癬菌群(dermatophytes)、酵母菌群(yeasts)及其他致病性黴菌群(other pathogenic fungi)，皆具有高效能之抗黴菌作用，故為廣效性抗黴菌劑(antifungal)。克多可那唑之開發，正好能改善黴菌感染的醫療，並對病人提供更佳的治療。此外尚有其他的抗黴菌製劑，如Clotrimazole、Fenticonazole 亦都是咪唑衍生物，其主要機轉大都是干擾脂質的合成，改變黴菌細胞壁之通透性，進而使細胞破裂和壞死，因此不僅具一般抗黴菌作用，更進一步可達到殺菌效果。故本論文乃著重於各類型咪唑衍生物的合成，並利用擔體試劑的特點，在微波的佐助下進行反應，以發揮微波佐助擔體試劑的反應效果。二﹑結果與討論本研究首先利用四種3-芳香基-4-甲醯雪梨酮 (1a-d)為起始物，加入醋酸銨，以冰醋酸當溶劑，分別與反應試劑二苯乙二酮 (2a)、4,4’-二甲氧基二苯乙二酮 (2b)、4,4’-二氟二苯乙二酮 (2c)以及2,2’-吩乙二酮 (2d)作用，於油浴中以90-100 oC 的溫度加熱迴流﹐並以T.L.C.追踪反應﹐大約1-2天反應即完成，可順利得到雪梨酮取代咪唑衍生物3a-6d﹐如流程一所示﹐產率列於表一。1a: Ar = C6H5; 1b: Ar = p-CH3C6H4; 1c: Ar = p-CH3OC6H4; 1d: Ar = p-C2H5OC6H4流程一：2-(3-芳香基雪梨酮-4-基)-4,5-雙芳香環取代-1氫-咪唑衍生物的合成表一﹑雪梨酮取代咪唑衍生物3a-6d之收率起始物反應試劑產物收率*(%)1a ( Ar = C6H5)2a3a241b ( Ar = p-CH3C6H4)2a3b431c ( Ar = p-CH3OC6H4)2a3c301d ( Ar = p-C2H5OC6H4)2a3d561a ( Ar = C6H5)2b4a361b ( Ar = p-CH3C6H4)2b4b551c ( Ar = p-CH3OC6H4)2b4c401d ( Ar = p-C2H5OC6H4)2b4d431a ( Ar = C6H5)2c5a331b ( Ar = p-CH3C6H4)2c5b511c ( Ar = p-CH3OC6H4)2c5c341d ( Ar = p-C2H5OC6H4)2c5d391a ( Ar = C6H5)2d6a341b ( Ar = p-CH3C6H4)2d6b301c ( Ar = p-CH3OC6H4)2d6c321d ( Ar = p-C2H5OC6H4)2d6d27*再結晶收率為了進一步獲致各式各樣的1-取代基-2-雪梨酮取代咪唑衍生物，乃利用3-(4-乙氧基苯基)-4-甲醯雪梨酮 (1d)為起始物，加入醋酸銨以及欲環化的各種胺類7a-d，以冰醋酸當溶劑，分別與試劑二苯乙二酮 (2a)、4,4’-二甲氧基二苯乙二酮 (2b)、4,4’-二氟二苯乙二酮 (2c)作用，於油浴中以75-110 oC 的溫度加熱迴流﹐並以T.L.C.追踪反應，待反應完成後，再經由萃取與