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PAGE PAGE 12脐血间充质干细胞静脉注射治疗重症遗传性皮肤病的临床研究临床研究方案试验编号：主要研究者：姚志荣 教授 郝思国 教授方案设计：上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科、血液科修订日期：2016年9月18日方案摘要题目脐血间充质干细胞静脉注射治疗重症遗传性皮肤病的临床研究目的主要目的：评价脐血间充质干细胞静脉输注治疗迂回线状鱼鳞病的安全性次要目的：评估脐血间充质干细胞静脉输注治疗迂回线状鱼鳞病的有效性。单位上海交通大学医学院附属新华医院 皮肤科、血液科研究药物名称脐血间充质干细胞入组病例经基因确诊的迂回线状鱼鳞病研究设计和具体方案研究设计：本研究选取迂回线状鱼鳞病（Netherton syndrome，NS）这一重症难治性遗传性皮肤病患者10例，经基因检测确诊。每例患者进行三次脐血间充质干细胞静脉输注治疗（Day 0, Day 7, Day 28），分别进行安全性和疗效观察。治疗前后对患者皮损严重程度、生活质量进行评估及比对、获取患者皮肤组织样本，进行缺陷蛋白（丝氨酸蛋白酶抑制剂）表达量半定量、定量检测及比对。具体方案：治疗期（3次）： 　第一次输注 (Day 0)：脐血MSCs 1-3*10^6/kg　第二次输注 (Day 7)：脐血MSCs 1-3*10^6/kg 第三次输注 (Day 28)：脐血MSCs 1-3*10^6/kg随访期（1年）。疗效指标治疗前后皮损累及体表面积、组织病理、皮肤组织内蛋白表达量差异对比。血清蛋白表达量：IIF和ELISA: 血清丝氨酸蛋白酶抑制剂检测（NS）（血样于Day 0，Day 7, Day 28, Day 60, Day 180获取) 2）皮肤组织蛋白表达量： 免疫荧光：丝氨酸蛋白酶抑制剂表达量（NS）(皮肤组织于Day 0 前40天及Day 60天获取)3）疾病严重程度评分：SCORD评分（NS）4）皮肤生活质量指数问卷（DLQI）统计分析统计软件对研究变量进行分析处理间充质干细胞静脉注射治疗重症遗传性皮肤病的临床试验研究背景1）重症、难治性的遗传性皮肤病迂回性线状鱼鳞病（Netherton syndrome, NS, MIM:256500）是一种致死或致残、严重威胁患者健康的遗传性皮肤病。目前缺乏有效治疗手段。该疾病为常染色体隐性遗传角化性疾病，发病率1：50000。最初可表现为严重的先天性泛发性剥脱性红皮病，新生儿体温和电解质失衡常见，早期死亡率高。此后皮疹主要分布于躯干和四肢，为多环状匍行性表现，合并反复感染。由于伴随特应性体质，患者合并有严重的食物和其他过敏症，终年有剧烈难忍的瘙痒，痛苦不堪。Netherton综合征的发生已证实与编码丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal-5型蛋白的SPINK5基因发生突变有关，该蛋白突变导致激肽释放酶相关的肽酶5和肽酶7活性不受抑制，弹性蛋白酶2活性过度。该疾病虽然患病率不高，但在我国大人口基数下患者数较多，伴有多系统受累表现、严重致死致残，虽然患者迫切需要治疗措施以缓解症状、改善生活质量，但目前为止均无有效治疗或缓解措施。2）间充质干细胞临床应用现状间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是来源于发育早期中胚层的多能干细胞，1968年由Friedenstein等第一次从骨髓中提取并命名，定义为构成骨髓微环境的一种具有黏附性的成纤维细胞样细胞群[1]。骨髓是MSCs的主要来源，其他组织包括脂肪、脐血、脐带、胎盘、肺等也能分离获得MSCs[2]。MSCs具有体外扩增迅速、低免疫原性、免疫调节性及多分化潜能等特性[2]，这些优势特征使MSCs疗法被广泛应用于临床试验研究。MSCs的易纯化、体外扩增迅速、可长期传代、且不会失去免疫调节功能和分化潜能的特点，使其在临床应用中能迅速达到体内治疗所需的数量，制备操作方便快捷，同时可规避和胚胎干细胞治疗相关的伦理问题；MSCs的低免疫原性特征，在同种异体MSCs移植治疗时可直接输注间充质干细胞，而无须骨髓移植干细胞治疗所必须的免疫抑制药物预防排异反应治疗[3,4]；其免疫调节特性可用于治疗炎症性和自身免疫性疾病；此外，分化转移为不同胚层细胞的特性，使其被应用于组织工程和伤口愈合治疗中。近几年来，间充质干细胞疗法作为一种治疗机体无法自然修复的组织细胞和器官损伤的多种难治性疾病的新方法取得了广泛关注，在多个国家正在开展动物实验和临床I期、II期、III期试验及多中心研究。目前已经进行各期临床试验的应用领域包括：血液系统疾病（移植物抗宿主病、骨髓增生异常综合征）、心血管系统疾病（心肌梗死、心力衰竭、扩张性心肌病、心肌缺血）、神经系统疾病（脊髓外伤、多发性硬化症等）、胰腺疾病（