《损伤修复与抗肿瘤药物研究》课件.ppt

T i p 6 0可以p 5 3依赖和不依赖两种方式参与 D N A损伤应答： 59 （二）调控 D N A损伤修复基因的miRNA 60 61 62 第三节 DNA损伤和修复的基因 63 一、甲基化损伤修复相关基因 甲基转移酶（MGMT）把O6-甲基鸟嘌呤的甲基转移到自身的半胱氨酸残基上，修复甲基化的DNA。 MGMT突变可作为甲基化损伤的基因型标记物。 64 二、切除修复相关的酶和基因 尿嘧啶糖基化酶为主要的始动因素，可作为DNA损伤的生物标记物。 大肠杆菌Uvr基因家族、人ecrr基因和切除修复基因等 65 三、错配修复相关基因 MSH2、MLH1等蛋白参与错配修复，而错配修复的缺陷往往是癌变的第一步。 错配修复基因：Muthls系统、人类的hmsh2/3、hpmsl1/2、Mutsa、msh6。 错配修复基因的微卫星序列的不稳定性 （microsatellite instability， MI） 66 四、 DNA聚合酶β DNA聚合酶β参与辐射损伤和化学损伤的修复，并对细胞的生长具有调节作用。 DNA聚合酶β 的突变可导致碱基切除修复功能的缺陷。 67 五、 DNA加合物 英文名称：DNA adduct 定义：DNA分子与化学诱变剂间反应形成的一种共价 结合的产物。这种结合激活了DNA的修复过程。 如果这种修复不是发生在DNA复制前，会导致核 苷酸的替代、缺失和染色体的重排。 DNA加合物可作为DNA损伤的暴露标记物和效应标记物，其去除的速度也可作为DNA修复功能的生物标记物。 68 DNA损伤和修复的生物学意义 避免基因组的不稳定性、癌症和细胞死亡是至关重要的。 DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤，保证生物物种的遗传稳定性。 69 第四节 与DNA修复有关的人类遗传疾病 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 布伦氏症候群(Bloom’s syndrome) 遗传性大肠癌(Hereditary nonpolyposis colon cancer；HNPCC) 70 71 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 是一种隐性遗传性疾病，有些呈性联遗传。因核酸内切酶异常造成DNA修复障碍所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 72 着色性干皮病患儿脸部特征 73 着色性干皮病背部, 着色性干皮病组织切片 74 着色性干皮病的并发症 75 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 76 遗传性大肠癌的临床特征 发病早 (~45 岁) 肿瘤好发部位 肠外肿瘤的类型 77 遗传性大肠癌(HNPCC) 息肉较少 30-60% 有内膜肿瘤 恶性肿瘤好发部位 胰腺癌发生率 78 大肠癌发生的危险因素 (CRC) 0 20 40 60 80 100 General population Personal history of colorectal neoplasia Inflammatory bowel disease HNPCC mutation FAP 5% 15%–20% 15%–40% 70%–80% 95% Lifetime risk (%) 79 错配基因的改变 多发性家族性结肠癌 80 多发性家族性结肠癌 错配基因的改变 : MSH2, MSH6, PMS1 ， MLH1, MSH3, PMS2. 81 HNPCC中错配基因突变的概率 MSH2 ~30% MLH1 ~30% PMS1 (rare) PMS2 (rare) MSH6 (rare) Unknown ~30% Sporadic Familial HNPCC FAP Rare CRC syndromes Liu B et al. Nat Med 2:169, 1996 82 2.1碱基切除修复（base-excision repair, BER） 所有细胞中都带有能识别受损核酸位点的糖苷水解酶，它能特异性切除受损核苷酸上的N-β－糖苷键，在DNA链上形成去嘌呤或去嘧啶位点（AP位点）