临床医学药物性肝损ppt课件.ppt

药物性肝病的诊治研究进展 西安医学院附属医院消化内科 李雷;药物性肝损(drug-induced liver injury , DILI) ;; 肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品+保健品3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄; 在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%~15%， 暴发性肝衰竭5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量 病死率达50%以上。 日本：1964年－1973年，发生率增加10倍。 法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。;国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的 10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。;美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由 药物不良反应引起，病死率高达50％;肝损害;*; 肝毒性药物;;药物; 药物或其代谢产物直接损伤肝脏 特异体质性或免疫介导肝损伤 过敏（免疫）性: 多伴过敏症状(1～8周,甚至停药后3～4周出现) 代谢性: 与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）;（一）免疫特异质 ;（二）代谢特异质： 药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积 多数给药时间较长, 不伴过敏症 药物代谢酶一直是DILI研究的重要靶点 ; 1、 第一相CYP的遗传多态性 CYP亚族 遗传多态性（a） CYP1A2 不明 CYP2A6 有（CYP2A6*1~CYP2A6*3） CYP2C9 有（CYP2C9*1~CYP2C9*3） CYP2C19 有（CYP2C19*1~CYP2C19*6） CYP2D6 有（CYP2D6*1~CYP2D6*21） CYP2E1 不明 CYP3A4 不明 ; 2、第二相药物代谢酶遗传多态性 尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）为葡萄糖醛酸结合的催化酶 Gilbert和 Crigler-Najjar综合征，均是由于UGTIAI基因异常，结合障害而形成黄疸 N-乙酰基转移酶2（NAT2）活性低下，异烟异肝损害发生率非常高，且有重症化倾向 谷胱甘肽S转移酶（GSTs）GSTT1-GSTM1基因变异，DILI患者发生风险的几率显著增加 ;3、肝脏??运蛋白基因变异与药物性胆汁淤积（Ⅲ相） 图1 主要药物转运体位置（红色表示主要药物转运体，黑色圆圈示ATP依赖的转运体）BSEP:胆盐输出泵；MRP：多耐药蛋白；NTCP: 钠依赖牛磺胆酸共转运体；OATPs:有机阴离子转运多肽；MDR:多耐药蛋白；MATE:多药及毒素输出转运体；BA-:胆汁酸；BA-G-:胆汁酸葡萄糖醛酸苷;BA-S-:胆汁酸硫酸盐;CNT:浓缩核苷转运体;ENT：平衡核苷转运体；GSH：谷胱甘肽；OA-:有机阴离子；OC+：有机阳离子；PC：磷脂）; ;5、 人类白细胞抗原（HLAs）遗传多态性 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关，在药物基因学的研究中具有特殊意义 阿莫西林-克拉维酸肝损伤与 HLA-DRB1 *1501-DRB5 *0101-DQB1 *0602单体型 强相关 HLA-DRB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关 ;新DILI概念 发病机制的“上、下游事件”和3个主要连续的步骤 “上游”事件: 强调药物引起初始肝细胞损伤 （1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径） （2）触发免疫反应（外源性途径） 环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭等 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白等 “下游”事件: 泛指发生在线粒??中非特异的细胞损伤途径和细胞保护途径间的失衡 （3）直接损伤线粒体，触发细胞凋亡或坏死 决定损伤因素：是否发展至线粒体通透性改变，是否导致细胞凋亡或坏死。过程包含细胞因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）、氧化化应激和继发免疫反应 “初始打击”也可直接损伤线粒体 ;? 分类 　 典 型 表 现