3-氨基双取代氧化吲哚不对称合成方法的研究.doc

3-氨基双取代氧化吲哚类化合物的不对称合成方法的研究进展 前言 氧化吲哚是一种广泛存在于自然界中的杂环结构，很多具有生物活性的天然产物都含有这一结构。而且此类化合物通常具有内源性和一定的生理活性，因而被认为有潜在的药用价值。随着合成化学和医药研发领域的不断发展，以氧化吲哚类化合物的合成和应用为目的的研究逐渐受到重视，合成化学家和药物化学家投入了很多努力并取得了一些有价值的成果[1] 。其中值得关注的就是在药物筛选过程中，依据氧化吲哚类天然产物开发的分子得到了重要应用。多种含有氧化吲哚结构的药物相继被研发出来，例如由Pfizer公司研制开发并于2006年上市的药品Sunitinib (1)和由GSK公司开发的药物Requip（2）。临床证实Sunitinib在治疗肾癌和胃肠癌方面有极好的疗效，因而在上市后迅速抢占了市场的主要份额； Requip由于可以有效缓解先天性帕金森 图1.1 带吲哚结构的临床用药 3,3’-双取代氧化吲哚是一种重要的氧化吲哚类化合物，可以作为特殊的杂环单元来构建具有生物活性的天然产物和一系列具有药理学活性的化合物(图1.2)[2]。如图1.2所示的几种从夹竹桃科和茜草科植物中分离得到的生物碱（3-7），它们都含有3位为螺环的双取代氧化吲哚结构。3位是非螺环季碳中心的氧化吲哚结构同样存在于很多药理学活性的化合物中，如抗癌试剂8。另外，3-取代-3羟基氧化吲哚结构单元也广泛存在于有广谱生物活性的生物碱[3]（9-11），一些具有药物活性的人工合成化合物中也有此种结构，如SM-130686 （12）。 图1.2 一些带有3,3’-双取代氧化吲哚结构的天然产物和生物活性的化合物 3,3’-双取代氧化吲哚除普遍具有良好的生物活性和药理学活性外，还可以通过不同的合成策略转化为结构更加复杂的化合物，因而在天然产物及其类似物的全合成上有重要的应用[4]。 鉴于3,3-双取代氧化吲哚在天然产物合成、药物和相关的化合物研发方面具有重要性，化学家们在这类化合物的催化不对称合成方面做了很多工作[2a,2c,2e,5]，目的就是为了合成足够多的有用的天然产物及其类似物进而进行生物活性评价和构效关系的研究，以期最终发展出新的医疗试剂或者重要的生物学工具。这些工作主要集中在对3,3’-螺环氧化吲哚和3-羟基氧化吲哚的不对称合成研究上及其在相关天然产物的全合成应用上。Carreira在2003[2b] 年和Scheidt在2007[2a] 年分别对螺[吡咯烷-3,3’-氧化吲哚]模块的合成方法进行了综述性总结。接着，Trost[5b]又对一些催化不对称合成含氧化吲哚和吲哚螺环生物碱类天然产物的文章进行了总结。 3-氨基双取代氧化吲哚也是一类重要的3,3’-双取代氧化吲哚，同样具有广泛的生物活性和药理学活性，并且已有被开发成候选药物在医药领域发挥作用的案例。例如，可以作为胃泌素受体拮抗剂[6]; 由法国Sanofi-Synthélabo公司研发的加压素VIb受体拮抗剂SSR-149415（图1.3-14），已经作为用于治疗焦虑症和抑郁症的潜在药物而进入了临床试验阶段[7]; 在Science上报导的NITD609（图1.3-15）由于其在抗疟疾方面的优异表现也成为了临床候选药[8]。因此3-氨基双取代氧化吲哚的不对称合成逐渐受到广泛的关注。合成化学家和药物学家发展了多种策略实现这一目标，下面一节将对这些合成策略做简单的总结。 图1.3 带有3-取代-3-氨基氧化吲哚核心结构的临床用药或候选药物 3-氨基双取代氧化吲哚的不对称合成策略 合成化学家和药物学家为了在氧化吲哚骨架3位构建带有氨基的四取代碳手性中心，发展了多种不对称合成方法。这些方法主要有：1) 3-烷基单取代氧化吲哚的直接α氨基化；2) 3-氨基单取代氧化吲哚的直接α烷基化；3) 手性诱导的或有机分子催化的不对称亲核加成；4) 分子内的偶联反应。除此之外，利用 aza-MBH反应、傅克反应、多组分反应以及不对称环化等方法合成3-氨基双取代氧化吲哚化合物的研究也有相关报道。下面对每种策略的结果、适用范围等进行简单的总结和讨论。 3-烷基单取代氧化吲哚的直接α氨基化 3-烷基单取代氧化吲哚的直接α氨基化通常是以3-烷基单取代氧化吲哚为亲核试剂通过对不饱和的N原子进行加成而实现的，已经报道的这类含不饱和N原子的化合物包括亚硝基化合物和重氮化合物两种。 对亚硝基化合物的加成 亚硝基化合物可以发生胺氧化（对氧原子进行亲核进攻）或羟胺化（对氮原子进行亲核进攻）两种反应过程。使用不同的催化剂可以控制这一选择性。两种过程的反应机理很相似，先是3-烷基单取代氧化吲哚3位发生去质子化形成烯醇式结构，同时亚硝基化合物被氧原子形成的氢键活化，接着，烯醇化物进攻亚硝基的N位(或O位)进而得到产物。[