脱羧 c-h活化偶联反应及在药物合成中的应用-decarboxylation c - h activated coupling reaction and its application in drug synthesis.docx

万方数据 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行 研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江 工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的 法律责任。 作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存 和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1、必威体育官网网址□，在 年解密后适用本授权书。 2、不必威体育官网网址□。 （请在以上相应方框内打“√”） 作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日致 谢 本文是在导师章鹏飞教授的悉心指导下完成的。老师严谨的治学态度，精 辟的学术思想，崇高的敬业精神和踏实的工作作风，使我在学术思想上受益匪 浅，是我永远的学习榜样。在攻读博士期间，老师始终关注着我的学业，关心 着我的进步，在许多方面都给予了无微不至的关怀和帮助，并以他的人格和学 识给我莫大的鼓励；多少次在我实验遇到挫折时， 章老师总是耐心指导，循循 善诱，给予我指引与鼓励，才使得我有信心把课题更加完善。值此论文完成之 际，谨向我的导师表达我内心最真挚的感谢和敬意！ 感谢泰山医学院王德才教授，段桂运教授以及郝立勇，李福荣，肖玉良， 韩俊芬，游桂荣，李洪爽等老师和研究生魏振江、王凯、季晓伟等在学习和工 作中的支持和帮助；感谢王晓丹老师在活性测试方面给予的帮助；感谢杭州师 范大学郑辉老师，李万梅老师以及其他老师对我学习和工作上的关心和帮助。 特别感谢沈超师兄的帮助；感谢本课题组的于文博、沈访益、施巧???、梅 怡嘉、廖汉骁、杜奎、袁兢、杨铭、蒋露霞、杨勇、徐骏、沈鸿云、应贝贝、 朱晓磊等师弟师妹的的热情帮助和有益讨论，是他们的友爱和帮助使我多年来 一直生活在一个团结、温暖的集体中。 感谢我的父母和家人朋友一直以来对我的理解、无私的支持和关爱；特别 感谢我的妻子张丽、儿子夏一鸣对我的无私付出和帮助，使我安心于学习和工 作，这份理解和支持我终身难忘。 感谢所有关心和帮助过我的老师、同学和朋友！ 夏成才 2015 年 10 月 I 摘 要 本文围绕喹诺酮衍生物和磺酰基取代偶氮类化合物的设计、合成及应用开 展研究，系统地综述了脱羧偶联、C-H 活化的历史发展、策略以及在药物合成 中的应用，总结了近些年来与本课题相关的脱羧偶联、C-H 活化合成反应，尤 其是喹诺酮类化合物的合成方法；开展了喹诺酮衍生物及磺酰基取代偶氮类化 合物的合成方法及生物活性研究。主要内容如下： 一．研究了 3-芳基喹诺酮衍生物的合成方法及其在抗肿瘤活性中应用，利 用脱羧偶联策略成功地制备了 20 个新型 3-芳基喹诺酮衍生物，并对产物结构进 行了详细表征；考察了溶剂、温度、催化剂等因素对该脱羧偶联反应的影响， 提供了一种转化率高、反应条件温和的合成方法，提出了可能的反应机理，并 进一步对目标化合物进行了抗肿瘤活性测试，为该类化合物的应用奠定了基础。 二．研究了 3-硫醚基喹诺酮衍生物的合成方法及其在抗肿瘤活性中应用， 制备了 25 个 3-硫醚基喹诺酮衍生物；考察了溶剂、温度、催化剂等因素对该脱 羧偶联反应的影响，发明了一种转化率高、反应条件温和的喹诺酮衍生物结构 上 C-S 键构建方法，提出了可能的反应机理，并成功地将此方法应用到喹诺酮 类药物的结构改造上；对合成的新型喹诺酮衍生物的进行了抗肿瘤活性测试， 其中化合物 3q，对 hepg2 细胞抑制活性的 IC50 值为 3.05?M。 三．系统地研究了钯催化的偶氮基团导向的邻位磺酰化反应，结果表明， 此类 C-H 活化反应表现良好的邻位选择性；考察了溶剂、温度、催化剂等因素 对该 C-H 活化反应的影响，制备了 21 个邻磺酰基偶氮衍生物，对产物结构进 行了详细表征并提出了可能的反应机理。 四．利用 30 个喹诺酮衍生物对肿瘤细胞 Huh7 抑制活性数据进行 3D-QSAR 研究，构建了 TopomerCoMFA 模型。通过模型计算发现增大 3-位和 7-位取代 基的空间阻力以及增强 3-位和 7-位取代基负电性对增加活性有利。为开发具有 潜在生理活性的喹诺酮衍生物提供了一个良好的策略。。 关键词：喹诺酮衍生物，脱羧偶联，C-H 活化，金属催化，偶氮，抗肿瘤活性， 构效关系 Ⅱ Abstract This thesis mainly