8抗生素教学教材.ppt

7-酰氨基 7?-氢原子 环中硫原子 3-取代基 第一代 第二代 第三代 第四代 革兰氏阴性菌易产生耐药性 对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较优 对G+抗菌效能低于第一代，对G-的作用较第二代优 3位含带正电荷季铵基团，增加抗菌活性，对酶更稳定 半合成头孢菌素衍生物分类 头孢氨苄 母核去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA） 3-乙酰氧甲基换成甲基，不易代谢失活 7-苯甘氨酰基侧链 头孢噻肟钠 ?-顺式 耐酶 广谱 7 3 3-乙酰氧基, 易水解 非经典的β-内酰胺抗生素的分类 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环β-内酰胺抗生素：氨曲南 β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸钾、舒巴坦钠 细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制 β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些 β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前 将其水解失活。 β-内酰胺酶抑制剂 对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本 身又具有抗菌活性的非经典的β-内酰 胺抗生素。 克拉维酸钾 β-内酰胺环与氢化异噁唑环骈合而成 乙烯基醚 6-无取代 β-内酰胺 酶抑制剂 克拉维酸钾抗菌活性微弱，单独使用无效 奥格门汀 克拉维酸 阿莫西林 克拉维酸 阿莫西林 舒巴坦钠 β-内酰胺环与五元噻唑环骈合而成 砜 β-内酰胺 酶抑制剂 舒巴坦口服吸收差，将其与氨苄西林以1:1形式以亚 甲基相连，形成含双酯结构的前体药物，称舒它西林 舒巴坦 氨苄西林 双酯 结构 亚甲基 氨曲南 N-磺酸基 （强吸电子） （利于开环） 2α-甲基 （对酶稳定） 3-氨基噻唑基 单环β-内酰 胺抗生素 对各种β-内酰胺酶稳定 不发生过敏及交叉过敏反应 第二节 四环素类抗生素 四环素 并四苯的基本骨架 1、两性 4 碱性 3 12 10 酸性 2、稳定性 1）酸性条件下 ① 6-羟基与5a-氢发生消去（分子内脱水）反应，生成脱水物，活性消失 ② pH 2~6 时，4-二甲氨基发生差向异构化反应，生成4-差向异构体，活性减弱或消失 土霉素 四环素 金霉素 ＞ ＞ 4-差向异构化反应的难易： 7 5 与4-二甲胺基形成氢键 空间排斥作用 ③ 既发生脱水又发生差向异构化反应，生 成脱水差向异构体，活性减弱或消失 四环素类药物 4-差向异构体 脱水物 脱水4-差向异构体 2）碱性条件下，6-羟基与11-羰基发生分子内亲核反应，生成内酯结构 第八章 抗生素 第一节 β-内酰胺抗生素 β-内酰胺抗生素：分子中含有四 元的β-内酰胺环的抗生素。β-内 酰胺环是该类抗生素发挥生物活性 的必需基团。 β-内酰胺抗生素的共同结构特征 四元的β-内酰胺环 β-内酰胺环通过N和C与杂环稠合 N邻位C上有羧基 β-内酰胺环羰基的邻位有酰胺基 青霉素类 头孢菌素类 单环β-内酰 胺抗生素 β-内酰胺 酶抑制剂 β-内酰胺抗生素 分类 克拉维酸钾 天然：青霉素钠 半合成：苯唑西林钠、阿莫西林 头孢氨苄、头孢噻肟钠 氨曲南 6-氨基青霉烷酸 （6-APA） 青霉素钠 结构组成：β-内酰胺环、五元四氢噻唑环和酰胺侧链 天然 青霉素 6-氨基青霉烷酸（6-APA） 酸性 稳定性——β-内酰胺环易被破坏 原因： β-内酰胺环为四元环，张力较大 β-内酰胺环的羰基和N的孤对电子不能共 轭，易受亲核或亲电试剂的进攻，使其破裂 1）强酸条件或氯化高汞 O 2）稀酸（pH4.0）、室温条件 室温 .. 青霉酸 3）碱性条件或酶（如β-内酰胺酶） HgCl2 + 青霉醛 青霉胺 青霉噻唑酸 或酶中亲核基团 △ 4）遇到胺和醇时 青霉酰胺 青霉酸酯 作用机制 抑制粘肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的形成 不能口服 原因： 胃中强的胃酸导致酰胺侧链 水解和β-内酰胺环开环而失去活性 耐酶青霉素 耐酸青霉素 广谱青霉素 结构改造（6-侧链）——半合成青霉素 1）耐酸青霉素 在青霉素6-侧链的?-C上引入吸e取代基，可阻止 侧链羰基e 向β-内酰胺环转移，增加对酸稳定性 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 青霉素V Penicillin V R=C6H5OCH2- （天然青霉素，耐酸，可口服） 苯氧乙酸 苯氧乙酸 叠氮 苯氧乙酸 2）耐酶青霉素 青霉素6-侧链上引入较大取代基，可产生空间位阻 阻止化合物与酶活性中心的结合 限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了 青霉素分子与酶活性中心作用的适应性； R基比较靠近β-内酰胺环，也可能