医学遗传学04基因突变的分子细胞生物学效应教程文件.ppt

四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表型之间的关系 同一基因的不同突变产生不同的临床表型 同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。 突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。 第二节 基因突变引起性状改变的机制 先天性代谢病（遗传性酶病） 分子病 一、基因突变可引起酶分子的缺陷 结构基因突变引起的酶结构改变　 ①酶完全失去活性； ②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性； ③酶与底物的亲和力降低； ④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。 调节基因突变引起酶合成速度下降　 二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病 酶的生成和体内酶促反应 膜转运酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。 临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。 色氨酸代谢示意图 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 例如：半乳糖血症 体内半乳糖代谢途径 缺乏 次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积 例如：苯丙酮尿症 酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 例如：白化病 苯丙氨酸与酪氨酸代谢 1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病 酶缺陷导致反馈抑制减弱 例如：先天性肾上腺皮质增生症 酶缺陷导致反馈抑制减弱 肾上腺皮质激素的合成 21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)，使肾上腺皮质增生。结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮等性激素大量合成 。 例如：先天性肾上腺皮质增生症 男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。 遗传性代谢疾病产生的基本机制 基因突变－－基因缺陷－－酶缺陷－－代谢缺陷－－先天性代谢病 三、基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷而导致分子病的发生 基因突变除了引起酶蛋白的缺陷以外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，而导致性状的改变，甚至疾病的发生。 非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。 分子病 运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白 The End 04 基因突变的分子细胞生物学效应 前 言 人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。 各种成分发生相互作用 细胞内成分 细胞病变 疾 病 生物 理化 遗传 第一节 基因突变引起蛋白功能改变 突变影响活性蛋白的生物合成 突变改变了蛋白质的功能效应 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 蛋白质的分子异常与临床表现的关系 /jpkc/dili/jpkc/010/006/008.swf 一、突变蛋白（mutant protein） 原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构 继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程 突变蛋白 突变与疾病的关系 未知 蛋白质降解的调节 Tay-Sachs病 蛋白质降解 生物学功能 Zellweger综合征、I细 胞病 亚单位聚合和亚细 胞定位的调节 胶原形成缺陷 亚单位聚合、 细胞定位 三维空间构象 Ehlers-Danlos综合征 翻译后修饰 LDL受体突变2型 多肽链折叠 多肽 急性间隙性卟啉症 翻译的调节 地中海贫血 翻译 mRNA 急性间隙性卟啉症 转录的调节 地中海贫血、HPFH 转录、RNA剪切 核苷酸序列 病例 继发性损害 病例 原发