什么是炎性小体及疾病的关系.pdf

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什什么么是是炎炎性性小小体体??和和疾疾病病的的关关系系 1989 年,Janeway 提出了病原体和宿主先天性免疫防御之间存 分子模式识别受体 patternrecognitionreceptor, PRR的假说. 研究显示,作为炎症反应的中心环节,炎性小体与很多疾病密切相关。其中,与 NLRP3 炎性小体相关疾病较多。首先是遗传性疾病。最初发现与炎性小体相关的疾病 是穆- 韦氏综合征,属Cryopyrin蛋白相关综合征,主要因基因突变导致NLRP3 炎症小 体过度激活,产生过量的IL-1β。临床上使用IL-1β 抑制剂能缓解穆- 韦氏综合征患者 的症状。其次是炎性疾病。一些晶体包括二氧化硅、石棉等也通过NLRP3 炎性小体来 诱发肺部炎症反应。现有研究结果认为,急性肺损伤发生发展的重要因素之一是过度 失调的炎症反应。同样,IL-1β 的靶向治疗能够缓解痛风和关节炎等疾病,提示炎性 小体与该疾病也有关联,这 Martinon等 的研究中得到了证实。再次是一些慢性疾 病。关于2 型糖尿病与炎性小体之间的关系,牵涉NLR的论据第一次由Tsc opp 实验 室提出,nlrp3 敲除的小鼠高脂饮食8 周后比野生型小鼠糖耐量更高,对胰岛素更敏 感。Latz 实验室的工作表明,动脉粥样硬化的形成和NLRP3 炎性小体的激活有关。 另一方面,阿尔兹海默病的淀粉样斑块、肌萎缩侧索硬化症中突变的SOD1、老年性 黄斑变性中的玻璃膜疣以及相关疾病中的朊病毒 都可以激活NLRP3 炎性小体,但目 前没有证据显示IL-1β或者IL-18 抑制剂对患者有益。Nlrp1 基因突变的小鼠,其祖细 胞的死亡率明显增加,由于祖细胞 受到感染或者化疗时具有易感性,最终可以导致 血细胞减少症。此外,nlrp1 基因突变也可以引发黑色素细胞功能异常所导致的白癜 风。炎性小体对肿瘤的发生发展也有一定作用。Dinarello 指出,IL-1 能够介导趋化因 子、基质金属蛋白酶、黏附因子等促进肿瘤转移的蛋白的表达,加速肿瘤的发展; 小鼠炎性肠病模型中,IL-18 的抑制剂能够减少肿瘤的发生率。 NLRs 家族蛋白中, NLRP3、NLRP6 和NLRC4 对结肠炎起作用,并且可以影响肿瘤的发生率。炎性小体 也牵涉其他的癌症,包括皮肤癌和骨髓瘤,虽然还不知道是哪种炎性小体参与,但是 有些临床试验中,靶向IL-1 的治疗对皮肤癌和骨髓瘤是有益的。 高等动物中迄今已发现至少四个家族的模式识别受体,其中一类位于细胞膜,如 Toll 样受体(Toll-like receptor, TLR)和C 型凝集素受体(C-type lectin receptor, CLR) ; 另一类位于细胞浆,如核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain, NOD),即NOD 样受体(NOD-like receptor, NLR) 和视黄酸诱导基因样受体 (RIG-I-like receptor, RLR)。 先天性免疫防御系统中,PRR 主要识别外源病原体相关 的 分子模式(pat ogen-associated molecular pattern, PAMP),如细菌和真菌细胞壁成分、病 毒RNA 和DNA 及脂多糖等。炎性小体(inflammasome) 是一类细胞内参与先天性免疫 防御功能,由胞浆PRR 参与组装的多蛋白复合体。2002 年,Tsc opp 实验室首次提出 炎性小体的概念, 细胞受到外界信号刺激或感染时,特定炎性小体招募并激活半胱 天冬酶-1(caspase-1),加工并使之成熟和分泌细胞因子白介素-1β (interleukin-1β, IL- 1β)和白介素-18 (interleukin-18,IL-18),提高机体抵御内源和外源刺激的能力,达到保 护宿主的目的。炎性小体激活下游的caspase-1后可 细胞膜形成小孔,继而炎性因子 大量释放,引起DNA 损伤,最终使细胞发生渗透性崩解,诱发程序性细胞死亡,即 依赖caspase-1 的细胞凋亡(pyroptosis)。 1 炎性小体的结构和组成 炎性小体的相对分子质量约7 × 105,各种炎性小体的结构都有差异,但一般均含有 caspase-1 和一种NOD 样受体家族蛋白或HIN200 ( emato-poieticIFN-inducible nuclear protein containing a 200-aminoacidrepeat) 家族蛋白。此外,某些炎性小体还含有凋亡 相关斑点样蛋白(apoptosis-assoc

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