制药业风险评估毒理学研究.docx

1 制药业风险评估：毒理学 Dave Cragin, Ph.D., DABT 柯大卫 北京大学国际药物工程管理项目教授 和 美国费城科学大学卫生政策和公共卫生系兼职教授 2 制药业风险评估：毒理学 质量标准的基础 降解限制(ADEs) 杂质(ADEs) 基于风险的清洁限度(ADEs) 化学安全性基础 确定职业暴露限值以保护从业者 了解化学品危害 3 有没有完全安全或完全无毒的物质? 4 有没有绝对安全、无毒的？ 女性喝水太多导致其死亡 报道：美国东部时间（EST)2007年1月13日下午10:33 一名女子参加电台比赛，为证明自己不上厕所能喝多少水而死于水中毒 。 受害人试图为她的孩子赢得电子游戏机。 5 以剂量区分毒品和药品 Brazilian Pit Viper巴西蝮蛇 Captopril（巯甲丙酰脯） - 治疗心脏疾病的ACE（血管紧张素转化酶）抑制剂，是蛇毒的一部分 6 以剂量区分毒品和药品 Poisonous lizard (Gila monster)有毒蜥蜴（毒蜥） 糖尿病药物 – Byetta来自它的毒液 7 一切物质均有毒性;正确的剂量可以将毒品和药品区分开来 Paracelsus, 1493-1541 8 术语 –阈值 阈值 – 一个剂量,大于该剂量药物将发挥保健作用,反之药物将不会起到效果 低于阈值剂量的暴露= 零风险 风险评估认为可接受阈值，通常也称为: 可接受日暴露量 职业暴露限制 9 可接受日暴露量：如果个体在每天的生活中通过任何途径，暴露于这一剂量或低于这一剂量，不可能引起不良反应的剂量。 Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (RiskMaPP), ISPE, 2010 10 毒理学 风险评价 毒性 x 暴露 = 风险 毒性只是该等式的一半 毒性是一个物质的固有属性 复合物的毒性是不可变的 暴露因素(通过风险管理)是可变的 11 ADEs的关键问题 不良反应发生的最低剂量是什么？ 对于大多数药物，“不良反应”是药理作用 谁对反应最敏感？ 孕妇？ 儿童？ 其他？ 12 如果我们能够防止不良反应在最低剂量时发生，我们也可以防止其它不良反应 真正为患者和员工考虑 ADEs的关键问题 13 化学品对健康的影响是否已很好的确立？ 我们有人类或动物实验数据吗？ 动物数据需要更多的外推 如果我们仅有动物数据，哪种动物/哪类实验能够最好的预测对人类的影响？ ADEs的关键问题 14 用于风险评估的毒理学：第二部分 设定食品中化学物质污染限度 David Cragin, Ph.D., DABT 柯大卫 北京大学国际药物工程管理项目教授 美国费城科学大学卫生政策和公众卫生系兼职教授 15 为什么是食物? 北京大学的要求 中国特有的真实案例 精彩的案例说明ADE是适用于任何材料的 食品或药品 任何化学品 16 监管风险评估示例 情景：您的任务是为可能的食品污染开发安全限度 设定化学品的“可接受日暴露量”（ADE） 为设定该化学品的可接受日暴露量您需要知道什么？ 风险 = 毒性 x 暴露 17 监管风险评估示例：毒性 – 需考虑的问题 风险 = 毒性 x 暴露 毒性是化学品特有的 最低剂量下会对健康产生哪些不利影响？ 损坏哪个器官？ 是否有生殖影响 是否引发癌症？ 其它影响？ 如果我们可以保护公众免于最低剂量下产生的影响，同样地，我们也可以保护他们免于其它影响。 18 监管风险评估示例：暴露 – 需考虑的问题 风险 = 毒性 x 暴露 哪些食品含有最多的污染物？ 这些食物中人们食用最多的是哪些？ 人食用多少？ 为计算摄入量，您应该使用： 该食物的平均日摄入量 或 该食物的最大日摄入量 19 监管风险评估示例：暴露 – 需考虑的问题 牛奶和婴儿配方奶粉 哪种污染物限度需要更多保护？ - 牛奶还是婴儿配方奶粉？ 为什么? 污染物限度是关键: 我们不能改变化学品的毒性 我们可以控制暴露量 暴露量的控制是风险管理的关键 我们可以通过设定可接受日暴露量来控制暴露量 同样，对于产品质量是也是确切的 –控制杂质水平是关键(!) 同样，对于工作场所这也是确切的 – 暴露量的控制是关键(!) 三聚氰胺 药物代谢动力学, 代谢和排泄 迅速吸收 排出未代谢产物 血药浓度半衰期 = 2.7 小时 (WHO, 2008) 迅速排泄的风险含意是什么? API 被迅速排泄的风险含意是什么? 20 三聚氰胺毒性 低急性毒性 动物半数致死量 = 3 - 4 g/kg 对于50 kg体重的人半数致死量 = 150 – 200 g 氯化钠（盐）的半数致死量 = 5 g/kg 21 三聚氰胺毒性 非常低的亚慢性毒性 美国国家毒理学计划 （NTP）13-周亚