三外周神经系统药.ppt

熟悉氯贝胆碱、硫酸阿托品、烟酸麻黄碱、扑尔敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、性质及临床用途。 熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、肾上腺素受体激动剂、组胺H1受体拮抗、剂局部麻醉药作用机制及临床用途。 熟悉扑尔敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的合成 思考题： 1、毒蘑菇为何有毒？ 2、豆类为何熟后再食用？ 3、有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？ 传出神经分类 第一节 拟胆碱药 Cholinergic drugs N受体5个亚基及跨膜结构 M受体激动剂的临床应用 1、季铵基：活性必需 2、亚乙基桥：“五原子规则”；取代基的影响 3、乙酰氧基：酰基；酰基取代基；氨甲酰基卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 合成： 季铵类：溴新斯的明 溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基] 苯铵 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzen-aminium bromide 白色，无臭，味苦。 mp.171~176熔融分解 易溶于水，中性 易溶于乙醇：氯仿1：10 几乎不容于乙醚。 可逆性胆碱酯酶抑制剂 用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留 合成 其它可逆性AChE抑制剂 可逆性AChE抑制剂 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状 4.不可逆 乙酰胆碱酯酶抑制剂 理化性质 硫酸阿托品极易溶于水，水溶液呈中性，100℃－30’，遇碱性药物分解，易溶于乙醇，不溶于乙醚氯仿。 阿托品显碱性：阿托品有叔胺氮原子，碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈红色。。 阿托品水解性：在弱酸性、近中性条件下稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。 鉴别反应－Vitali反应： 莨菪酸的特征反应－初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobrominde 交感神经节后神经元的化学递质 1895 Oliver 证明肾上腺提取物有升压作用 1899 Abel, Stolz 将活性成分命名为肾上腺素，并合成成功。 过敏的发生机制和抗过敏示意图 过敏反应是由于机体受到抗原性物质的刺激引起的组织损伤或生理功能紊乱，属于异常的或病理性免疫反应。抗组胺药能选择性地阻断H1受体，使组胺不能与其结合，从而抑制过敏反应的发生，因此抗组胺药物也称为Hl受体拮抗剂。抗组胺药临床广泛应用于皮肤、粘膜过敏性疾病如过敏性鼻炎、过敏性皮肤病、过敏性结膜炎、急慢性荨麻疹、过敏性哮喘等的治疗。 H1受体拮抗剂的发展方向 盐酸达克罗宁的合成 咪唑斯汀的合成 组胺H1受体拮抗剂的结构特点 第五节 局部麻醉药  Local Anesthetics 全身麻醉药和局部麻醉药 麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。 全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。 局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。 还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。 构效关系不明显。 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。 1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。 可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。 用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。 甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。 把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。 N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。 1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。 1904年开发出了普鲁卡因。 至此，局麻药的基本结构得以确认。 1.苯甲酸酯类局麻药 化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。 盐酸普鲁卡因 性 质 鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性?-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。 在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。 芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。 盐酸普鲁卡因的合成 Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。 苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。