化学原料药实验室开发过程与生产工艺验证探讨.pdf

化学原料药实验室开发过程 及生产工艺验证探讨 葛纪龙 常州四药制药有限公司 2012年12月 1 一、引言 国内原料药采取注册批准管理办法； 国际通行是原料药DMF文件申报审查制度； 国内办法显得更严； 也许根据国情进行的选择。 目前国内原料药质量与国际水平存在差距 主要原因是： A 、实验室研发不够充分； B、质量源于设计的理念在开发过程中并没有落到实处； 2 C、生产过程控制不严或对关键工艺参数的理解不到位， D、有少部分企业诚信度不够，为了省事或追求效益最大化 放弃了质量要求。 原料药GMP实施过程中存在的突出问题： 在追求质量最佳化，制造过程科学化时，有时合规性 方面存在问题。 一方面生产企业必须遵守法规，另一方面政府监管部 门应该加快审批和修订法规。 3 二、化学原料药实验室开发过程 在立题后，首先确定初步合成路线 从文献检索，特别是专利文献研究入手，确定合成路 线，其主要依据： A 、是否存在知识产权问题； B、生产成本是否能够接受； C、起始原料的来源是否有保障； D、厂房设施及设备是否能实现； 4 E、生产过程的安全性是否存在问题，如容易发生爆炸、 中毒等问题； F、“三废”是否能有效解决，排放是否符合国家有关环 保法规。 5 第一轮研究：尝试性实验室开发研究 初次实验室合成试验 1、投料量一般在1g至20g 。 2、建立反应过程控制方法，产品质量控制的方法。 要求控制方法要简单、快速。 3、尽快获得目标产品，其化学结构的正确性。 举例 6 第二轮研究：在初次实验室研究完成后确定合成路线，对 实验室工艺进行优化研究。 1、研究影响反应的各种因素，识别关键工艺参数， 必要时进行正交试验，找到最佳工艺参数。 2、研究各步反应产物的分离纯化方法，确定各步中 间体的质量水平。 7 3、成品精制是对原料药质量影响最大的步骤，早期研究 时就必须深入研究。 选择精制用溶剂 研究析晶工艺 研究固液分离方法 研究干燥方法 研究成品的晶型、引湿性等。 8 4 、该轮研究的投料量可在10g至100克。 5、建立成品质量控制的方法，可接受标准。 6、纯化中间体并建立其对照品。 7、确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程， 对稳定工艺后制备的成品进行初步稳定性研究。 8、确定杂质谱，尽可能地确定杂质的结构及来源。杂 质的关联性研究（原料带入？副产物？副反应？） 举例