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本章内容 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药、抗肾上腺素药(循环系统) 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 外周神经系统 乙酰胆碱的生物合成 P58与受体结合降解 乙酰胆碱的作用： 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。 问题：乙酰胆碱的特点有哪些？ 作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。 脂溶性不大，不易透过血脑屏障。 极易被胆碱酯酶水解。 一、拟胆碱药 (一) 胆碱受体激动剂 (二) 胆碱酯酶抑制剂 1、可逆性胆碱酯酶抑制剂 2、不可逆性胆碱酯酶抑制剂 [附]胆碱酯酶重活化剂 二、抗胆碱药 (一) M-受体拮抗剂 (二) N2-受体拮抗剂 第一节 拟 胆 碱 药 Cholinergic Drugs 氯化乙酰甲胆碱 空间位阻效应 氯化氨甲酰胆碱 P-π共轭效应 硝酸毛果芸香碱 五元内酯环 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride 结构特点 稳定性 : 1、 P-π共轭效应。 2、-CH3空间位阻效应。 性 状: 极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。 氯贝胆碱的合成 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE Ach集聚 Ach增 强、时间延长（拟胆碱作用） 可逆性胆碱酯酶抑制剂 不可逆性胆碱酯酶抑制剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱 (Physostigmine) 西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱 。第一个用于临床的抗 AChE药物(依色林 ) ，用于眼科治疗青光眼 ，因毒性大 ，已少用 。 作用特点 极易透过B-B-B。 作用广泛，强烈且持久。 性质不稳定，毒性太大。 只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。 结构分析 1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，极易透过B-B-B。 2、酯键由氨基甲酸与酚形成，易水解。水解后的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和CO2。 3、易被氧化，发生自动氧化的活性相当于对氨基酚。 毒扁豆碱的结构改造 芳胺代替三环结构 引入季铵离子 N,N-二甲基氨基甲酸酯 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 可逆性胆碱酯酶抑制剂作用特点： 水溶性好，性质稳定。 不易透过B-B-B。 用于重症肌无力的治疗。 溴新斯的明的合成 溴新斯的明的合成路线 酶中毒 不可逆性胆碱酯酶抑制剂 SarinTabunSoma [附] 胆碱酯酶重活化剂 这是一些肟类衍生物，它具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢复酶的活性。 第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drug 乙酰胆碱的作用 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。 胆碱受体拮抗剂 治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。 药物作用 能与胆碱受体结合而不产生拟胆碱作用，却妨碍Ａch或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗Ach或拟胆碱药作用的药物。 一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂 来自茄科植物颠茄、茛菪、曼陀罗中的一类生物碱。 硫酸阿托品 α-（羟甲基）苯乙酸-8-氮杂双环［3.2.1］-3-辛酯硫酸盐一水合物 阿托品(atropine) 天然存在于植物中为左旋茛菪碱，作用强，毒性大，在提取过程中受热，即转为消旋体阿托品。 理化性质 1、酯键，碱性条件下易水解。 2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。 3、 Vitali显色反应(莨菪酸特有反应) P66。 4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁异臭) 。 5、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。 作用 散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。 Atropine的结构改造 结构与中枢作用（成季铵盐） 二、合成M胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林 Propantheline Bromide 是从Atropine结构改造发展的抗胆碱药之一。 作用 ????? 较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。 ????? 对胃肠道平滑肌有选择性。 M受体拮抗剂构效关系 1、R1、R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。 2、R3多为H、OH、CH2OH等，与受体形成氢键。 3、多数X为酯键，但不是必须。 4、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。 5、n在2～4之间，n=2最佳。 三、N胆