药代动力学非室分析报告.pptVIP

第6章　　药代动力学的非室分析 第1节　概述 一、非室分析概念[1] 经典药代动力学以室分析为其方法论的基础。室分析具有明显缺点： 室分析无视药代动力学的生理学决定因素，所得参数难以评价血流动力学、酶功能及蛋白结合对药代动力学的影响，虚构的“房室”几无生理学意义； 要确定哪种模型最佳并非易事，常不可避免地有某种随意性，当模型选择有误时，得出的药动学参数相关很大； 室分析计算公式复杂，常需借助电子计算机。 近二十多年来，一种基于统计矩（statistical moment）理论的新分析方法被应用于药动学研究。这种方法不依赖于动力学模型，故称非室分析（non-compartment analysis）。 非室分析与室分析比较除不依赖房室模型外，还具有计算简单等优点。 近年来，该分析在药代动力学领域中的应用日益广泛。 二、统计矩概念[1] 统计矩属于概率统计范畴，系以矩（moment）来表示随机变量的某种分布特征。 机体可认为是一个系统，给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间，就不同分子来说，残留时间有长有短，残留时间的分布决定着体内药物浓度的时程，因此，药物体内过程（无论吸收还是消除）便是这些随机量的总和，药-时曲线就可视为某种概率统计曲线，可用药物分子滞留时间的频率或概率加以描述，进而用统计矩加以分析[1]。 可以证明，正态概率密度函数中的参数，就是正态变量的方差的算术根，通常称为标准差（SD），方差或标准差是刻划随机变量取值的分散程度或变异大小的特征数。目前，只有零阶矩及一阶矩被用于药动学中，较高统计矩在数值积分法（如梯形面积法）时计算误差较大，故少用。在非室分析中MRT是一个非常重要的参数。 AUC的计算和应用已在前几章中详述，本章将重点讨论一阶矩。 第2节　平均滞留时间的含义和计算 值得注意的是，此处平均滞留时间中的“平均”二字系指单次给药后所有药物分子在体内滞留时间的平均值。由于绝大多数药物在体内的消除呈指数函数衰减，MRT值的“平均”实际上遵从“对数-正态分布”，故静脉注射给药时MRTiv表示的时间是指被机体消除给药剂量的63.2%（而不是50%）所需要时间，因为根据统计学理论，对于正态分布的累积曲线，其“平均”发生在样本总体的50%处，即： 二、平均滞留时间的计算[1~3,5] (一)根据血药浓度-时间数据　　 由式（6-2）可知，有了血药浓度时间数据就可求出AUC和AUMC，关键在于面积的计算，一般可用梯形面积法。通常在单次给药的药动学研究中，血液取样在某一时间（t*）就停止了，因此零到无限大时间内面积包括两部分，即0→t*以及t*→∞曲线面积。即AUC0→∞＝AUC0-t*+AUCt*→∞。前者的计算一般用梯形面积法，后者需应用公式计算。 （二）根据尿排泄数据　　 当尿中原药排泄量Ae占消除量Ael的分数（fe）随时间保持不变时，则Ae=fe·Ael，Ae∞=fe·D，我们能够导出下列公式： 第3节　平均滞留时间的应用 一、药物代谢动力学研究[1,5] 　　 当为一室模型时，MRT与室分析的基本参数存在着密切关系。因此可用MRT计算其他药代动力学参数[1]。因一级动力学存在以下关系式： 在药代动力学中最有用的容积参数是稳态时的表观分布容积Vdss，它是反映药物稳态特征的参数之一，与药物消除无关，可从单剂量给药后数据估算。 Vss＝CL·MRT　　　　　　　　　　　　 （6-19） 静脉注射时 另外，从图6-2看出，吸收的药量中有51.0%转化为5-OH-OX，18.2%转化为OX-PA，30.8%以原形药形式从尿中排泄。 由于原形药与代谢物累计排泄量的总和为451mg，给药剂量为500mg，故可初估口服后被吸收的药量占剂量的90.2%。初级代谢物5-OH-OX向5-OH-OX-PA的转化分数为50%，其余50%则通过肾脏排入尿中，图6-2中方框内的时间数值为各代谢物MRT与原形药MRT的差值。 二、生物药剂学研究 矩量法是生物药剂学研究中一个很有用的工具。在生物药剂学中常需要研究剂型中药物的吸收过程，通常以血药浓度-时间曲线的达峰时间tmax或吸收速率常数ka来表示吸收快慢