3药物的体内代谢及变质反应 药物化学.ppt

第三章 药物的体内代谢和变质反应 学习目标 1．写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素，药物代谢反应的类型。 2．应用预防变质反应发生的相关措施，解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题。 3．应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验。 4．知道第Ⅰ相和第Ⅱ相生物转化反应的类型。 5．知道药物代谢在新药研究中的应用。 药物代谢的定义 药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化 药物的生物转化（DrugBiotransformation） -----转化在体内酶的作用下进行 代谢反应的分类 官能团化反应 ---I相反应(Phase I) 结合反应 ---Ⅱ相反应（Phase Ⅱ） 第一节 药物的官能团化反应 （第Ⅰ相生物转化） 官能团化反应 进行氧化、还原、水解等化学反应 ---在酶的催化下 使产生极性较大的官能团 ---如羟基、羧基、氨基和巯基等 代谢产物的极性增大 利于结合反应 一、氧化反应 碳原子上形成羟基、或羧基； 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物 药物代谢中最常见的反应 ---大多数药物都可能被氧化 1．芳环的氧化 引入羟基，得相应的酚类 发生在芳环的对位 如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去活性。 2．烯烃和炔烃的氧化 生成环氧化物中间体 中间体的反应性较小 不与生物大分子结合 进一步代谢生成反式二醇化合物 如抗癫痫药卡马西平 3．饱和碳原子的氧化 长链烷基的氧化发生在空间位阻较小的侧链末端，被氧化生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。如丙戊酸钠， 芳烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，常被氧化成苄醇或烯丙醇。如降血糖药甲苯磺丁脲， 4．碳－杂原子的氧化 氧、氮和硫等杂原子上的烷基在体内代谢过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应。 （1）C-O的氧化反应 如非那西丁在体内去乙基，可生成活性代谢物对乙酰氨基酚。 （2）C-N的氧化反应 如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半，致惊厥作用增加 了2倍。 （3）C-S的氧化反应 如西咪替丁氧化成亚砜化合物。 5．胺类的氧化 脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物 ---体内代谢方式复杂 ---产物较多 主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢 分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应 如β-受体阻断剂普萘洛尔代谢，经由两条不同途径，所得产物均无活性。 叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。如氯丙嗪的氧化代谢。 6．醇、醛的氧化 醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的醛和羧酸。 如维生素A的代谢即为氧化成维生素A醛和维生素A酸，其生物活性降低。 二、还原反应 1．卤化物的脱卤还原 卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯或脱溴。如氟烷和甲氧氟烷可脱除溴和氯而保留氟： 2．羰基化合物的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇 ---醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 ---易于排泄 如非甾体抗炎药物芬布芬，在体内经还原后生成仲醇类代谢物。 3．硝基及偶氮化合物的还原 酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物。 三、水解反应 含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等 ---也可在体内的酸催化下进行 产物的极性较其母体药物强 如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。 第二节 药物的结合反应 （第Ⅱ相生物结合） 一、生物转化与药物活性的关系 药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况： （一）由活性药物转化成无活性代谢物 如苯巴比妥经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。 （二）由无活性药物转化成活性代谢物 如无生物活性的氯胍经体内氧化后环合成环氯胍，具有抗疟作用。 （三）由活性药物转化成仍有活性的代谢物 如保泰松在体内代谢成羟基保泰松，羟基保泰松的药理作用不如保